leukemia 2

halaman  2

Sebagian besar kabar  tentang efek imatinib terhadap fertilitas 

kita  masih berwujud  kabar  peristiwa  yang potensial memicu  

gangguan spermatogenesis akibat imatinib. Pada peristiwa  pertama,   

pasien berusia 19 tahun dengan diagnosa  sindrom hypereosinophilic yang 

memperoleh  imatinib dosis makin naik mulai 400 mg sampai 800 mg per hari, hasil analisa  semen sesudah  15 bulan terapi imatinib menandakan  

oligospermia (volume 2,5 ml; jumlah sperma, <1.000.000 per mililiter, 27% 

menandakan  motilitas rendah dan 74% imotilitas total). Pada peristiwa  serupa 

lainnya juga pada lakilaki  berusia 19 tahun dari analisa  semen menandakan  

oligozoospermia berat sesudah  pemberian imatinib jangka lama sebelum 

pubertas , terjadi penurunan  

menonjol  dari testosteron serum dan peningkatan yang menonjol  dari 

luteinizing hormone (LH) dan kadar FSH pada 34 pasien baru CML BCR ABL-positif yang memperoleh  imatinib 6 bulan terapi.   bahwa 

paparan imatinib memicu  penurunan kadar testosteron pada pasien 

CML dewasa jauh lebih awal dibandingkan dengan kabar  sebelumnya 

, hasil penelitian  terhadap 16  kehamilan yang memakai imatinib saat pembuahan. Dari 9 hasil yang diketahui, 2 kehamilan berakhir dengan aborsi, 3  kematian 

dalam kandungan pada 14  minggu usia kehamilan dan 4 kehamilan 

melahirkan 2 bayi normal ,Data tentang dampak imatinib pada kesuburan perempuan  terbatas pada 

beberapa kabar  peristiwa .  publikasi yang mengabarkan  terjadinya 

kegagalan fungsi ovarium pada perempuan  CML yang berusia 20 tahun 

yang memperoleh  imatinib 2 tahun , kabar  

peristiwa  lain pada perempuan  Asia berusia 19 tahun menandakan  rendahnya 

tanggapan  ovarium terhadap gonadotropin saat memakai  imatinib, dan 

tanggapan  ovarium kembali normal sesudah  imatinib dihentikan,Ada  kabar  tentang perempuan  hamil saat memakai  imatinib namun  menghentikan pengobatan pada trimester pertama atau 

tetap memakai  imatinib selama kehamilan. ada yang 

mengabarkan  kehamilan sampai melahirkan dengan selamat.  pertama kali mempublikasikan evaluasi 21  

kehamilan yang menerima imatinib. walau  5 kehamilan terjadi aborsi 

spontan dan 1 kehamilan menghentikan terapi imatinib, 13 kehamilan 

melahirkan dengan normal,  pasien CML yang hamil saat 

memperoleh  TKI. 8 pasangan suami istri, sang suami yang menerima 

imatinib, semuanya melahirkan bayi 3  yang sehat. Di antara  20  pasangan, 

si ibu yang menerima imatinib, 8 kehamilan berakhir dengan aborsi elektif; 

3 kehamilan terjadi aborsi spontan dan 7 kehamilan sampai aterm, dan 

 melahirkan 8 bayi yang sehat, memiliki perkembangbiakan  dan perkembangan 

yang normal , peneliti menyarankan tindakan 

pencegahan khusus untuk pasien perempuan  yang menerima imatinib dengan 

memakai  kontrasepsi yang memadai. Sebuah riset  baru-baru ini 

mengabarkan  bahwa enam dari 29 kehamilan di antara pasien perempuan  dengan 

CML yang menerima imatinib terjadi efek samping , penelitian  untuk 

mengetahui efek imatinib pada 190 perempuan  yang menerima imatinib 

selama kehamilan. Data hasil yang tersedia yaitu  100 perempuan  hamil. 

Dari jumlah itu , 50% melahirkan bayi yang sehat, 28% perempuan  hamil 

memilih milih  terminasi (tiga bayi teridentifikasi diperoleh  kelainan) dan 14% 

mengalami keguguran.  total 12 bayi teridentifikasi kelainan, 3 di 

antaranya memiliki malformasi kompleks, berwujud  exencephaly, encephalocele

dan kelainan bentuk tulang tengkorak. Temuan ini memicu

kekhawatiran keamanan akibat pemakaian  imatinib selama kehamilan 

perempuan  hamil saat memakai  imatinib. Dari jumlah itu , 

100 perempuan  meneruskan  kehamilan mereka sampai cukup bulan. Enam 

puluh dua di antara mereka tidak diketahui pada akhirnya. Di antara 

109 kehamilan yang diketahui, (33%) muncul  komplikasi, yaitu aborsi 

spontan pada 24 pasien, lahir mati pada 1 pasien, malformasi pada 9 pasien 

dan berat badan lahir rendah pada 2 pasien ,Kejadian CML yang bersamaan dengan kehamilan sangat jarang, 

diperkirakan 1-2/100.000 kehamilan , diagnosa  

CML selama kehamilan sebagian besar diketahui pada saat kehamilan 

trimester kedua atau ketiga sebab  gejala awal tidak khusus . 

Faktor terpenting dalam tata laksana CML pada masa kehamilan 

yaitu  waktu diagnosa , toleransi klinis terhadap penyakit, dan efek 

samping obat terhadap ibu dan anaknya. Pengobatan CML selama 

kehamilan memicu  dilema terhadap si ibu maupun janin, bisa efek 

langsung berwujud  teratogenik; ataupun efek lambat yang jarang, yaitu 

gangguan gonad dan endokrinologis serta gangguan perkembangbiakan  

dan perkembangan sistem saraf pusat. Risiko ini khususnya bisa pada 

kehamilan trimester pertama yang memperoleh  kemoterapi. CML sendiri 

yang terjadi saat kehamilan ada risiko terjadi leukostasis dan insufisiensi 

plasenta dengan konsekuensi berat bayi lahir rendah, kelahiran prematur 

dan peningkatan mortalitas z

Pye dan kawan-kawan, mengabarkan  bahwa imatinib selama 

kehamilan dapat memicu  peningkatan risiko kelainan janin yang 

 serius atau aborsi spontan. Melihat risiko dan manfaatnya, maka harus 

hati-hati sebelum memulai pengobatan selama kehamilan, terutama 

trimester pertama ,

Pye dan kawan-kawan, menyampaikan bahwa perempuan  yang berpotensi 

hamil harus memakai  kontrasepsi yang memadai saat memakai  

imatinib. Imatinib harus dihindari dalam kehamilan kecuali pada peristiwa  

kehamilan yang tidak disengaja atau direncanakan hamil, evaluasi risiko/

manfaat harus dilakukan secara pasien al

Pada tikus betina yang diberi imatinib dengan dosis 100 mg/kg, 

diperoleh  konsentrasi imatinib dan metabolit aktifnya 3 kali lebih 

banyak dalam air susu dibandingkan  dalam plasma. Pada perempuan  laktasi yang 

memakai  terapi TKI disarankan untuk tidak menyusui, sebab  

TKI akan diekskresikan ke dalam ASI sekitar 1 % dari dosis 

 hanya ada beberapa penelitian tentang pemakaian  

dasatinib, nilotinib, dan bosutinib pada kehamilan   hasil 

penelitiannya pada 19 pasien hamil (8 perempuan  hamil yang memperoleh  terapi 

dasatinib dan 8 perempuan  hamil yang suaminya yang menerima dasatinib 

sebab  CML). Dari delapan perempuan yang hamil saat memperoleh  terapi 

dasatinib, tiga di antaranya mengalami aborsi terapeutik, dua perempuan  

hamil terjadi aborsi spontan, dan tiga perempuan  sisanya melahirkan bayi 

yang viabel  3 perempuan  hamil trimester 

pertama saat menerima pengobatan nilotinib. 3 perempuan  hamil itu  

melahirkan tanpa komplikasi obstetrik atau anomali struktural neonatus. 

perkembangbiakan  dan perkembangan kedua bayinya dikabarkan  normal 

,Bosutinib merupakan TKI yang relatif baru, yang bekerja 

sebagai inhibitor dual kinase dari autofosforilasi ABL dan Src kinase. 

Mekanisme kerja dengan cara menghambat perkembangbiakan  sel tidaknormal  

dan mempromosikan apoptosis. Bosutinib juga menandakan  remisi 

sitogenetik dan molekuler yang menonjol  dengan efek samping minimal 

 terapi CML pada kehamilan tergantung pada saat 

diagnosa  CML dipastikan.

a. Pada peristiwa  CML yang diketahui secara insidental selama pemeriksaan 

darah rutin selama kehamilan, ada beberapa opsi pendekatan terapi 

berikut ini.

-- Busulphan. Busulphan jarang dipakai  dalam pengelolaan 

CML dalam tahap  kronis dan harus dihindari pada kehamilan 

-- Leukapheresis. Leukapheresis sebagai satu-satunya yang 

dipakai  untuk CML pada kehamilan tanpa efek samping 

pada pasien dan janin 

--  Transplantasi sel induk. Transplantasi sel induk alogenik 

merupakan kontraindikasi selama kehamilan.

-- iInterferon-alfa. Sampai saat ini belum ada kabar  mengenai efek 

teratogenik interferon, sehingga interferon itu  dianggap 

sebagai obat yang aman selama kehamilan. IFN-α untuk CML 

pada kehamilan disetujui FDA sebagai kategori C. Dosis IFN-α

3–6 juta unit setiap hari sampai 5–8 juta unit setiap hari. Namun 

tidak ada data tentang keamanan IFN selama menyusui dan 

tidak diketahui apakah ada komponen obat yang diekskresikan 

dalam ASI 

-- Hidroksiurea. Hidroksiurea merupakan obat sitotoksik 

yang menghambat sintesis DNA dengan mengurangi 

produksi deoksiribonukleotida melalui penghambatan enzim 

ribonukleotida reduktase. Hidroksiurea dianggap aman selama 

kehamilan dan diekskresikan ke dalam ASI 

b. Kehamilan yang diketahui sesudah  diagnosa nya pasti dan sesudah  

pengobatan CML.

Maka pilihan yang harus diputuskan yaitu  sebagai berikut: 

---Menghentikan imatinib dan memantau  dengan cermat 

terjadinya kekambuhan hematologis dan sitogenetik. bahwa imatinib dapat dihentikan 

bila sudah mencapai remisi molekuler lengkap (penurunan > 5 log BCR-ABL dan transkrip tidak terdeteksi secara PCR

kuantitatif) selama minimal 2 tahun.  mensyaratkan Imatinib dihentikan bila tercapai 

tanggapan  sitogenetik lengkap (CCyR) atau CMR, dan imatinib 

diberikan lagi jika terjadi kekambuhan hematologis, sitogenetik 

atau molekuler Jika terjadi relaps pada trimester 

pertama kehamilan maka leukapheresis dilakukan secara rutin 

sampai akhir trimester pertama, sedang  pada kehamilan 

trimester kedua dan ketiga dipertimbangkan leukapheresis/

IFN-α atau kombinasi keduanya. Untuk sepasien  perempuan  yang 

sudah  mencapai CMR selama minimal 2 tahun, TKI dapat 

dihentikan sebelum terjadi konsepsi yang direncanakan. Pasien 

juga harus diedukasi tentang risiko dan manfaat menghentikan 

TKI sebelum konsepsi. Pasien harus secara teratur dilakukan 

pemeriksaan darah dan BCR ABL kuantitatif. Jika pasien terus 

berada dalam CMR/CCyR, maka diikuti sampai melahirkan. 

Jika terjadi lost of CMR maka dilakukan leukapheresis pada 

trimester pertama dan pada trimester kedua dan ketiga dapat 

dipertimbangkan IFN-α, leukapheresis atau keduanya.

---Tetap meneruskan  imatinib dan kehamilan dipantau dengan 

ketat, dipertimbangkan terminasi jika diperoleh  kelainan janin 

secara kelainan menonjol . 

c. Pada pasien CML yang merencanakan kehamilan, maka diberikan 

pilihan berikut ini.

---Untuk pasien sudah memakai  Imatinib. Imatinib 

dihentikan hanya untuk perempuan  yang sudah  mencapai tanggapan  

molekuler yang optimal sebelum direncanakan konsepsi. 

  CMR minimal selama 2 tahun 

merupakan waktu yang relatif aman untuk penghentian imatinib 

 bahwa pasien dalam 

kondisi  CCyR dan MMR, masih bisa menghentikan imatinib untuk periode waktu yang memungkinkan sehingga anak tanpa 

terpapar obat  Jika pasien tidak dalam kondisi 

CCyR/CMR, maka penghentian TKI dapat memicu  relaps 

sitogenetik atau hematologis 

Sampai saat ini belum ada konsensus bagaimana manajemen CML 

pada situasi kehamilan. berdasar  beberapa literatur diusulkan alur 

,Untuk pasien hamil yang menderita CML tahap  kronis, tidak diperlukan 

pengobatan jika jumlah sel putih tetap di bawah 100 x 109/L dan jumlah 

trombosit kurang dari 500 x 109/L. sedang  bila perempuan  hamil mengalami 

CML AP atau CML tahap  krisis blastik harus segera mulai terapi dengan 

kemoterapi. Pada trimester akhir, jika memungkinkan maka terminasi 

harus segera dipertimbangkan. Penghentian imatinib sementara harus 

dipertimbangkan selama trimester pertama. Terminasi kehamilan dianggap 

aman bagi ibu saat  CML terdiagnosa  pada saat trimester pertama. jika  

pasien CML sudah dalam terapi TKI dan sedang hamil, TKI dapat dihentikan 

jika sudah dalam kondisi  CMR selama minimal 2 tahun. Pasien harus 

diberitahu tentang risiko menghentikan TKI dan manfaat pemeriksaan darah 

lengkap dan BCR-ABL PCR kuantitatif secara teratur. jika  tanggapan  terapi 

menandakan  CMR/CCyR, pasien diikuti sampai melahirkan. Jika terjadi 

kekambuhan maka dilakukan leukaferesis sampai kehamilan mencapai 

akhir trimester pertama dan jika  sudah masuk trimester kedua dan ketiga 

kehamilan dipertimbangkan tindakan leukaferesis/IFN-α, atau kombinasi 

leukapheresis dan IFN-α. Leukaferesis berisiko  minimal pada 

janin. Sampai saat ini belum ada yang menyarankan  lekosit berapa 

leukaferesis dilakukan ,Keterlibatan okular yang terbukti secara klinis sering terjadi pada 

pasien dengan leukemia, sekitar 50% terjadi pada saat terdiagnosa . Namun, 

sebagian besar asimtomatik ,

bahwa hanya 9% dari pasien CML yang datang dengan gejala mata 

pada saat diagnosa  awal. Keterlibatan saraf optik biasanya mengarah 

pada kehilangan penglihatan yang relatif cepat dan berpotensi ireversibel 

 Keterlibatan okuler sering terlihat 

pada leukemia akut dibandingkan  pada leukemia kronis. Pemeriksaan fundus 

okular merupakan pemeriksaan yang tidak patognomonik untuk CML 

sebab  kelainan yang ditemukan bisa diperoleh  pada berbagai penyakit 

lokal dan sistemik yang mengikutsertakan  mata ,Keterlibatan yang utama akibat CML yaitu  infiltrasi leukemia 

langsung jaringan okular dan retinopati sekunder akibat leukemia 

yang merupakan komplikasi hematologi leukemia seperti anemia dan 

hiperviskositas,  contoh nya perdarahan retina, cotton wool spots. Manifestasi 

oftalmik leukemia, dibagi menjadi: 

Primer: infiltrasi langsung dari sel-sel neoplastik

Sekunder: keterlibatan tidak langsung dari sel non-viable atau sel 

displastik, akibat kemoterapi, maupun terapi imunosupresan.

---Untuk pasien yang belum memakai  Imatinib. Untuk 

CML tahap  kronis, pasien pra-pubertas harus diedukasi tentang 

risiko dan manfaat TKI, efek terhadap kesuburan, dan kapan 

mulai pemakaian  TKI. Semua pasien sesudah  pubertas yang baru 

didiagnosa  juga harus diberi edukasi tentang efek TKI pada 

kesuburan dan kehamilan dan juga ditawarkan kriopreservasi 

sperma/oosit sebelum memulai TKI. 

Keterlibatan retina pada CML hanya beberapa peristiwa  yang sudah  

dikabarkan  terjadinya retinopati pada saat CML terdiagnosa  mungkin tidak 

mempengaruhi  prognosis pasien ini, walau  ini   dapat 

berakibat buruk pada mata jika tidak diatasi  dengan tepat  Keterlibatan retina secara primer diakibatkan oleh infiltrasi 

sel-sel ganas, dan sekunder diakibatkan oleh anemia dan hiperviskositas. 

Pada peristiwa  ALL yang mengalami kekambuhan, terjadi angiopati difus 

retina unilateral, sedang  pada pasien CML tampak beberapa nodul 

difus berwarna abu-abu dengan berbagai ukuran. Retinopati leukemia 

lebih menandakan  gambaran klinis di retina yang diakibatkan oleh 

anemia, trombositopenia dan hiperviskositas, dibandingkan  akibat infiltrasi 

leukemia. 

Manifestasi sering  yaitu  pelebaran vena dan tortuositas. 

Perdarahan retina  terjadi pada semua 

tingkat, biasanya di pole posterior dan dapat disertai adanya sel leukemia pada area white centre, agregasi trombosit-fibrin, atau septik emboli. Selain 

itu, cotton wool spot dapat menjadi tanda bahwa adanya leukemia.  bahwa pada saat terdiagnosa  leukemia, maka 20 % 

akan mengalami perdarahan intraretinal, 19% mengalami perdarahan 

retina, dan 19% ada  gambaran seperti cotton wool spot.

Segmen anterior jarang terkena pada leukemia, namun  manifestasi 

pada lokasi ini dapat memicu  kekambuhan. Kelainan vena berbentuk 

koma pada konjungtiva segmen anterior akibat hiperviskositas 

Membran pembatas internal (inner limiting membrane)   

berfungsi sebagai penghalang infiltrasi sel leukemia, namun sel-sel 

leukemia masih mampu masuk ke vitreous melalui neovaskularisasi 

diskus optikus dan perdarahan vitreous, sehingga sel-sel ganas dapat 

masuk ke rongga vitreous. Leukemia dan kemoterapi dapat memicu  

tanggapan  imun melemah dan mempermudah infeksi oportunistik. Infeksi 

yang biasa terjadi yaitu  jamur (Candida dan Aspergillus), bakteri, virus 

(CMV, varicella, zoster, herpes simplex, mumps) dan protozoa. Virus yang 

sudah  dikabarkan  menginvasi retina yaitu  HSV, VZV, dan CMV dapat 

memicu  nekrosis retinitis dan pelepasan retina. Mumps virus sudah  

terbukti memicu  uveitis granulomatosa ,TKI yang tersedia sebagai lini pertama untuk terapi CML tahap  kronis 

yaitu  imatinib 400-800 mg/hari, nilotinib 300 mg dua kali sehari atau 

dasatinib 100 mg/hari. Pemilihan TKI harus didasarkan pada tujuan 

pengobatan, usia, komorbiditas dan harus mempertimbangkan efek 

samping dari obat. Sebelum menentukan jenis terapi lini pertama, tujuan 

terapi harus didiskusikan dengan pasien dan keluarganya. Ketiga TKI 

itu  merupakan terapi lini pertama, dengan tingkat daya tahan hidup  yang sama 

(I, A). Namun, kemungkinan untuk mencapai Deep Molecular Remission

(DMR) lebih tinggi dengan terapi dasatinib dan nilotinib dibandingkan 

dengan imatinib [V, C]. Hal ini dipakai  pada perempuan  muda yang 

merencanakan untuk hamil. Risiko transformasi ke AP dan BP lebih 

rendah pada pasien dengan Sokal sedang atau tinggi, bila memakai  

dasatinib atau nilotinib [I, A]. 

Imatinib generik relatif lebih murah, dan memberi profil keamanan, 

khususnya pada pasien usia lanjut  pasien yang memperoleh  dosis lebih tinggi dari 800 mg/hari bisa 

mencapai DMR lebih cepat dibandingkan yang memperoleh  dosis 

standar  Uji meta analisa  menyimpulkan bahwa dengan dosis lebih tinggi bisa mencapai 

Major Molecular tanggapan e (MMR) pada 13 bulan pengobatan ,Strategi lini pertama lainnya yaitu  kombinasi TKI dengan IFN-α. 

Penelitian  terhadap pasien CML-CP mengabarkan  bahwa 

golongan  imatinib 400mg/hari plus PEG-IFNα menandakan  MMR dan 

DMR lebih tinggi  Dasatinib merupakan TKI 

multikinase generasi kedua, yang memiliki  kekuatan 200 kali lebih kuat dari pada imatinib, dengan dosis awal 100 mg sehari sekali. Nilotinib 

yaitu  TKI yang berstruktur  yang analog dengan imatinib yang 

memiliki  kekuatan 10-30 kali lebih kuat dari imatinib secara in vitro. 

Dalam riset  praklinis, nilotinib efektif terhadap CML yang mengalami 

32 dari 33 mutasi bcr-abl yang resisten terhadap imatinib. Namun tidak 

efektif terhadap mutasi T3151. Nilotinib lebih unggul dibandingkan  imatinib 

pada CML semua kategori skor Sokal dalam hal CCyR dan MMR ,

Komorbiditas yaitu  pemicu  utama kematian pada pasien CML 

dan dapat diperburuk oleh efek samping obat yang tidak diinginkan. 

Sehingga usia pasien, komorbiditas dan profil toksisitas TKI khusus  harus 

dipertimbangkan [V, B]. Masing-masing TKI memiliki profil toksisitas 

yang berbeda yang harus dipertimbangkan saat  memutuskan terapi. 

Keamanan dan tolerabilitas yaitu  pertimbangan penting dalam memilih milih  

inhibitor tirosine kinase. Efek samping pada setiap kondisi pasien yang 

 sudah ada sebelumnya juga harus dipertimbangkan dalam memilih milih  

inhibitor generasi kedua. Sebagai contoh bahwa Efusi pleura lebih sering 

terjadi pada pasien yang menerima terapi dasatinib. Oleh sebab  itu pasien 

dengan faktor risiko adanya efusi pleura, atau penyakit paru obstruktif 

kronis (PPOK) lebih besar terjadi komplikasi ini pada terapi dengan 

Dasatinib. 

Untuk pasien yang berisiko terjadi efusi pleura maka dasatinib 

harus dihindari. Hipertensi arteri pulmonal (PAH) yaitu  komplikasi 

dasatinib yang jarang, dan pasien yang pernah mengalami PAH sebaiknya 

dipertimbangkan untuk memakai  TKI lini pertama lainnya. Imatinib 

sebagian besar memicu  efek samping yang menetap namun  sebagian 

besar ringan sampai sedang secara menonjol  pada kualitas hidup  Termasuk penambahan berat badan, kurang gairah kurang tenaga , edema perifer dan 

periorbital, nyeri tulang dan otot, mual mulas perih kembung , dan lain-lain. Semua TKI yang 

tersedia dapat memperpanjang interval QT; dengan demikian, kalium dan 

magnesium harus cukup sebelum memulai terapi [V, B]. 

Salah satu efek samping nilotinib adanya peningkatan risiko 

pankreatitis atau terjadi pemanjangan QT interval. Sehingga pasien 

dengan riwayat pankreatitis berat, pemberian nilotinib harus dipantau 

ketat , juga sebelum pemberian Nilotinib, EKG pasien diperiksa lalu   data mutasi  mampu membantu  

dalam memilih milih  TKI generasi kedua yang tepat, sebab  mutasi tertentu 

resisten terhadap obat tertentu (Branford et al., 2009).

Dasatinib juga menghambat fungsi trombosit, dan pasien yang secara 

bersamaan memakai  antikoagulan berisiko lebih tinggi terjadi 

komplikasi perdarahan [V, B]. Nilotinib memicu  hiperglikemia, harus 

hati-hati bila diberikan pada pasien diabetes melitus (DM) yang belum 

terkendali. Nilotinib juga sudah  dikaitkan dengan kejadian vaskular dan 

vasooklusif vaskular, seperti penyakit jantung iskemik, serebrovaskular 

iskemik, dan penyakit oklusif area  perifer [I, C].

Hydroxyurea (40 mg/kg berat badan/hari) dipakai  sebagai 

terapi awal pada saat BCR–ABL1 belum bisa diperiksa, untuk mencegah 

penyulit akibat lekositosis atau terjadinya lekostasis. jika  BCR ABL sudah ada maka TKI harus segera diberikan dan Hydroxyurea 

segera ditappering sebelum dihentikan. Untuk menghindari terjadinya 

sindroma tumor lisis, maka kebutuhan cairan disarankan 2,5–3L per 

hari dengan mempertimbangkan performa jantung dan ginjal. Sodium 

bicarbonat diberikan dengan mempertahankan pH urine 6,4–6,8 untuk 

mengoptimalkan bersihan asam urat. Allopurinol bisa diberikan 

meningkatkan risiko akumulasi xanthine pada gagal ginjal, dan sebaiknya 

dibatasi pada pasien yang memberi  gejala hiperurisemia. Pilihan untuk 

mengganti TKI, sangat tergantung pada tanggapan , yaitu tingkat tanggapan  

sitogenetik, tanggapan  molekuler dan pada deteksi mutasi domain BCR-ABL1 

kinase. Hochhaus dan rekannya dalam riset nya tentang mutasi khusus  

domain kinase BCR-ABL yang diidentifikasi sesudah  terapi TKI mengabarkan  

bahwa kegagalan terapi dasatinib lebih sering dikaitkan dengan mutasi 

pada V299 dan F317, sementara Resistensi nilotinib dikaitkan dengan 

mutasi pada P-loop, terutama pada Y253 dan E255, atau pada residu F311 

atau F359 ,

Efek hasil terapi merupakan target yang diinginkan dalam setiap 

pengobatan. Pemantauan terhadap efek keganasan, gejala, dan komplikasi 

dapat diperoleh secara subjektif maupun objektif. Informasi subjektif yang 

didapat dari pasien maupun keluarga pasien sangat tergantung pada latar 

belakang  kepribadiannya. Data secara objektif dapat diperoleh dengan 

memakai parameter yang sudah standar. Untuk keganasan darah yang 

tidak bisa dilihat secara langsung, maka tanggapan  terapi bisa diperoleh 

berdasar  data-data dari laboratorium atau radiologis 

Penilaian reguler pasien CML yaitu  untuk mendata  sedini 

mungkin hasil pengobatan yang tidak menandakan  tanggapan  optimal 

sehingga dicarikan strategi pengobatan alternatif. Dalam menentukan 

hasil pengobatan terhadap tumor solid maupun pada keganasan darah, 

biasanya meliputi 2 hal, yaitu efek terhadap tumor atau penyakit 

primernya, gejala klinis  yang dimuncul kan, komplikasi  , 

serta efek terhadap daya tahan hidup Penilaian tanggapan  molekuler merupakan komponen 

penting dalam tata laksana CML. 

tanggapan  terapi dan deteksi sedini mungkin munculnya  kekambuhan 

merupakan salah satu strategi dalam penatalaksanaan CML. Ada 3 kriteria 

tanggapan  terapi untuk mengevalusi hasil terapi pada CML, yaitu tanggapan  

Hematologi, tanggapan  Sitogenetik, dan tanggapan  Molekuler ,

 kriteria tanggapan  terapi menurut guide line ESMO 2017 : 

a. tanggapan  Hematologi

tanggapan  hematologi dapat ditentukan sesudah  4 minggu pengobatan 

dengan melakukan evaluasi darah lengkap dan hapusan darah tepi 

setiap 2 minggu sejak pengobatan dimulai. Complete Hematologic 

tanggapan e (CHR) atau tanggapan  Lengkap Hematologi, jika  secara 

hematologis jumlah leukosit < 10 x 109/L dengan hitung jenis leukosit 

normal, jumlah trombosit < 10 x 109/L, basofil < 5%, tidak diperoleh  sel 

muda dan promyelosit pada darah tepi, dan tanpa gejala dan tanda-tanda 

penyakit. 

b. tanggapan  Sitogenetik

tanggapan  sitogenetik yaitu  tanggapan  terapi untuk menentukan residual 

kromosom Philadelphia yang dilakukan dengan cara karyotiping minimal 

20 metafase   dari sel lekosit cairan sumsum tulang yang diambil dengan 

cara aspirasi bone marrow. Pemeriksaan sitogenetik dilakukan sesudah  6 

bulan pengobatan . tanggapan  sitogenetik dibedakan menjadi 5 

tanggapan  sebagai berikut:

--Minimal Cytogenetic tanggapan e (Minimal CyR)

 Minimal Cytogenetic tanggapan e atau tanggapan  sitogenetik 

minimal, jika  masih diperoleh  kromosom Ph 66%–95% dari 

20 metafase  .

-- No Cytogenetic tanggapan e (NoCyR) 

 No Cytogenetic tanggapan  jika  masih diperoleh  kromosom Ph > 95% 

dari 20 metafase  .

-- Complete Cytogenetic tanggapan e (Complete CyR)

 Complete Cytogenetic tanggapan e atau tanggapan  sitogenetik lengkap, jika  

tidak diperoleh  kromosom Ph dari 20 metafase   dengan metode 

"chromosome banding analysis" atau tidak diperoleh  kromosom Ph 

dengan metode FISH (Fluorescence in situ hybridization). 

-- Partial Cytogenetic tanggapan e (Partial CyR)

 Partial Cytogenetic tanggapan e atau tanggapan  parsial, jika  masih 

diperoleh  kromosom Ph 1%-35% dari 20 metafase  .

-- Minor Cytogenetic tanggapan e (Minor CyR)

 Minor Cytogenetic tanggapan e atau tanggapan  Sitogenetik Minor, jika  

masih diperoleh  kromosom Ph > 36%-65% dari 20 metafase  . 

c. tanggapan  Molekuler

tanggapan  molekuler merupakan tolok ukur untuk mengetahui tanggapan  

pengobatan secara molekuler dengan mengukur jumlah transkrip BCR 

ABL dengan pemeriksaan PCR kuantitatif (RT-PCR). Pemeriksaan ini 

dilakukan dengan mengambil darah pada buffycoat untuk mengukur 

transkrip BCR-ABL, yang dinyatakan sebagai BCR-ABL dengan Skala 

Internasional (IS). Pemantauan harus dilakukan setiap 3 bulan sampai 

tercapai MMR , Pemeriksaan molekuler ini merupakan teknik 

pemantauan yang paling peka , dengan demikian bisa mendeteksi tanda tanda resisten obat lebih awal.

--- Early Molecular tanggapan e (EMR)

 Early Molecular tanggapan e atau tanggapan  Molekular Dini (RMD), 

jika  BCR-ABL< 10% (IS) pada 3 bulan terapi dengan imatinib 

Kegagalan mencapai RMD dihubungkan dengan 

risiko terjadinya progresivitas dan daya tahan hidup  yang rendah. Pasien yang 

memperoleh  imatinib 400 mg, nilotinib 2 x 300 mg maupun nilotinib 2 x 

400 mg dengan penghentian dosis ≥ 5 hari berturutan memicu  

kegagalan RMD lebih besar menguji 15 dari 16 riset  bahwa 

pencapaian RMD juga berkaitan OS dan PFS yang lebih panjang. 

RMD juga berkaitan kemungkinan peningkatan MMR dan tanggapan  

molekular dalam seperti MR4.5 (BCR-ABL ≤ 0,0032%, penurunan 4,5 

log) ,  

pencapaian RMD juga berkaitan OS dan PFS yang lebih tinggi. RMD 

juga berkaitan kemungkinan peningkatan MMR dan tanggapan  molekular 

dalam seperti MR4.5 (BCR-ABL ≤ 0,0032%, penurunan 4,5 log) 

---  Complete Molecular tanggapan e (CMR)

 Complete Molecular tanggapan e atau tanggapan  Molekuler Lengkap, jika  

konsentrasi transkrip BCR-ABL tidak dapat terdeteksi dengan metode 

RQ-PCR.

--- Major Molecular tanggapan e (MMR) 

 Major Molecular tanggapan e atau tanggapan  Molekuler Mayor atau 

MR3, jika  BCR-ABL< 0,1% (IS) atau bila terjadi penurunan BCR ABL1mRNA 3-log, setara dengan 109 sel leukemia. 

--- Deep Molecular tanggapan e4 

 Deep Molecular tanggapan e4, jika  BCR-ABL1 ≤ 0,01% IS atau BCR-ABL 

tidak terdeteksi minimal 10.000 ABL atau 24.000 GUS transcripts.

--- Deep Molecular tanggapan e4,5 

 Deep Molecular tanggapan e4,5, jika  BCR-ABL1 ≤ 0,0032% IS atau 

BCR-ABL tidak terdeteksi minimal 32.000 ABL atau 77.000 GUS 

transcripts.

Untuk menilai efek pengobatan maka dilakukan pemeriksaan darah 

lengkap dan hapusan darah tepi setiap 2 minggu, sampai tercapai tanggapan  

hematologi lengkap yang lalu   tiap 3 bulan 

Pemantauan hasil terapi terhadap TKI disarankan  sesuai 

guideline National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European 

LeukemiaNet (ELN), dan European Society of Medical Oncology (ESMO) 

meliputi : qPCR BCR ABL sesuai International Scale (IS),Sitogenetik bone marrow

,

NCCN menyarankan  pemeriksaan qPCR untuk menentukan 

milestone tanggapan  molekuler dalam 3 bulan pertama terapi, yaitu transkrip 

BCR-ABL tercapai ≤ 10%. pencapaian ini untuk menentukan apakah dosis 

tetap atau dosis dinaikkan atau bahkan diganti dengan TKI lainnya. 

jika  dalam evaluasi tiap 3 bulanan berikutnya tercapai transkrip 

BCR-ABL (IS) ≤ 1%, maka pemeriksaan diteruskan  sampai 2 tahun dan 

diperpanjang 3-6 bulan sesudah nya. jika  terjadi peningkatan BCR-ABL 

1 log, sebaiknya dilakukan ulangan QPCR 1-3 bulan.

Menurut guideline NCCN 2019:

-- Pemeriksaan analisa  mutasi domain BCR-ABL, yaitu pada saat 

gagal mencapai tanggapan  milestone, relaps hematologi atau sitologi, 

peningkatan 1 log kadar BCR-ABL serta hilangnya MMR dan pada 

saat progresi ke tahap  akselerasi atau krisis blas.

--Pemeriksaan sitogenetik sumsum tulang dilaksanakan pada 

saat diagnosa , gagal mencapai tanggapan  milestone dan saat relaps 

hematologi atau sitogenetik 

--Pemeriksaan PCR kuantitatif pada saat diagnosa ; setiap 3 bulan 

sesudah  terapi awal dan sesudah  kadar BCR-ABL ≤ 1% tercapai dilakukan pemeriksaan setiap 3 bulan selama 2 tahun dan setiap 3-6 

bulan sesudahnya; jika ada  peningkatan 1 log kadar BCR-ABL

dari MMR, pemeriksaan PCR kuantitatif diulang dalam 1-3 bulan

b. European LeukemiaNet 2013

Menurut guideline European LeukemiaNet, dilakukan evaluasi 

kromosom Ph dan transkrip BCR-ABL setiap 3 bulan, sesuai target tanggapan  

terapi yang optimal. dinamakan  sebagai tanggapan  terapi yang optimal bila 

: Dalam 12 bulan pertama kadar transkrip BCR-ABL1 ≤ 0.1% (MMR). 

Dalam pemeriksaan 3 bulan pertama tercapai Ph+ ≤ 35%, atau BCR ABL1 ≤ 10%

,Dalam 6 bulan pertama bila kromosom Ph 0%, (CCyR) dan atau  BCR ABL1 ≤ 1%

,

gagal terapi didefinisikan sebagai 

hilangnya tanggapan  hematologi lengkap dan atau Ph+ > 95% sesudah  3 bulan 

terapi atau sesudah  6 bulan terapi Ph+ > 35 % atau Bcr-Abl>10, atau sesudah  

12 bulan Ph+ ≥ 1 % atau Bcr-Abl > 1 % ,

c. European Society of Medical Oncology (ESMO)

berdasar  hasil kesepakatan ESMO tahun 2017: 

-- ESMO menyarankan  pemeriksaan kromosom atau BCR ABL setiap 3 bulan

--tanggapan  terapi yang optimal terhadap terapi lini pertama, 

bila :

• dalam 3 bulan pertama Ph+ ≤ 95%, atau transkrip BCR-ABL 

< 10%;

• dalam 6 bulan pertama Ph+ ≤ 35%, atau BCR-ABL < 10%; 

dan

• dalam 12 bulan pertama Ph + 0, atau BCR-ABL ≤ 1%.

--Pada saat diagnosa  hanya disarankan  pemeriksaan 

hematologi, sitologi sumsum tulang, karyotipe, pemeriksaan 

BCR-ABL kualitatif dan BCR-ABL metode FISH 

-- Pemeriksaan hematologi setiap 15 hari sampai tercapai CHR, 

dan setiap 3 bulan untuk monitor tanggapan  terapi 

--Pemeriksaan analisa  mutasi hanya disarankan  pada tahap  

akselerasi atau krisis blastik dan peristiwa  gagal terapi ,

--Pemeriksaan PCR kuantitatif hanya disarankan  setiap 3 

bulan untuk menilai tanggapan  molekuler dan setiap 4-6 minggu 

tahun pertama sesudah  penghentian terapi  

Sejak ditemukan imatinib, Imatinib sudah  terbukti  efektif dalam 

hal pencapaian remisi dan tingkat kematian dari pasien CML mengalami 

penurunan secara drastis. namun  lebih dari 33% pasien tidak mencapai 

tanggapan  yang optimal, 3% dari CML tahap  kronis, 20% dari CML tahap  

akselerasi, dan 50% dari CML tahap  krisis blastik tidak menanggapi 

sama sekali terhadap inhibitor tirosin kinase generasi pertama (imatinib). 

Bahkan tiap tahun mereka yang tanggapan  juga masih mengalami kekambuhan 

antara 0,4%–5,5%. Resistensi terhadap obat merupakan tantangan agar segera mengetahui sedini mungkin tanda-tanda terjadinya 

Resistensi obat itu . berdasar  saat munculnya  Resistensi imatinib 

dapat digolongkan menjadi Resistensi primer dan sekunder.

Resistensi primer yaitu  kegagalan mencapai salah satu dari kriteria–

kriteria tanggapan  terapi yang ditetapkan berdasar  pedoman European 

Leukemia Net (ELN) atau National Comprehensive Cancer Network (NCCN). 

Resistensi primer didefinisikan sebagai kurangnya tanggapan  terhadap 

pengobatan imatinib awal. Resistensi primer dibagi lagi menjadi Resistensi 

hematologi dan sitogenetik. dinamakan  sebagai Resistensi hematologi 

bila dalam waktu 3 sampai 6 bulan sejak dimulai pengobatan gagal 

menormalkan darah perifer. Insiden Resistensi hematologi diperoleh  

pada 2-4%. sedang  Resistensi sitogenetik bila sesudah  6 bulan sejak 

pengobatan gagal mencapai tanggapan  sitogenetik. Resistensi sitogenetik 

primer lebih sering terjadi, sekitar 15%-25%. Ekspresi aberan dari transporter

obat dalam darah dan ikatan dengan protein plasma dapat berkontribusi

terhadap munculnya  Resistensi primer dengan cara merubah konsentrasi 

TKI intraseluler dan TKI plasma 

Pemantauan kadar plasma imatinib diperlukan untuk menentukan 

kepatuhan pasien terhadap terapi. Namun, sampai saat ini belum ada data 

yang mendukung perubahan terapi berdasar  kadar imatinib plasma 

mempengaruhi  hasil pengobatan.

Kadar transporter kation organik 1 (OCT-1) sebelum terapi sudah  

dikabarkan  sebagai prediktor tanggapan  paling kuat terhadap imatinib, 

namun uptake seluler dari dasatinib atau nilotinib tidak bergantung pada 

ekspresi OCT-1, Hal ini menandakan  bahwa pasien dengan ekspresi 

OCT1 rendah mungkin memiliki hasil yang lebih baik dengan dasatinib 

atau nilotinib dibandingkan dengan imatinib.

Resistensi sekunder, bila salah satu dari berikut: 

a. terjadi progresifitas 

ke arah tahap  akselerasi ataupun krisis blastik; 

b. hilangnya tanggapan  lengkap 

hematologi atau tanggapan  parsial hematologi pada pasien yang sebelumnya 

pernah tanggapan  terhadap inhibitor tirosin kinase terjadi pada mereka yang 

sebelumnya sudah  mencapai dan lalu  kehilangan tanggapan  mereka 

sesuai dengan pedoman itu  Pada Resistensi sekunder, mutasi titik pada domain kinase BCR-ABL1 

yaitu  mekanisme yang sering  dan berhubungan dengan prognosis 

yang buruk dan risiko yang lebih tinggi munculnya  progresivitas penyakit. 

Di antara mutasi domain kinase BCR-ABL1, mutasi T315I merupakan 

jenis mutasi yang ganas dan memicu  Resistensi terhadap imatinib, 

dasatinib, nilotinib, dan bosutinib. Mutasi lainnya seperti F317L dan V299L 

yaitu  mutan yang terbukti memicu  Resistensi terhadap dasatinib 

dan Y253H, E255K/V, dan F359V/C memicu  resisten terhadap 

nilotinib.

Mekanisme Resistensi terhadap imatinib dapat bergantung BCR-ABL 

(mutasi titik domain kinase atau amplifikasi gen) ataupun tidak tergantung 

pada BCR-ABL.

a. Mutasi Domain Kinase (KD) ABL

Point mutation pada domain BCR-ABL kinase (KD) dapat memicu  

Resistensi imatinib, terutama Resistensi sekunder, dan bertanggung jawab 

atas kegagalan pengobatan dalam banyak peristiwa . Efek molekuler yang dimuncul kan oleh mutasi 

domain kinase Bcr-Abl akan merusak ikatan hidrogen antara obat dan 

protein.

Mutasi bisa diperoleh  pada empat area : lengkung pengikat 

ATP (p-loop), area  kontak, area  a-loop serta domain katalitik. Mutasi 

BCR-ABL sering  terjadi pada area  P-loop (30%-40% dari seluruh 

mutasi). P-loop yaitu  suatu struktur fleksibel yang secara fisiologis 

mengikat residu fosfat ATP. Pasien CML yang mengalami mutasi pada 

P-loop menandakan  prognosis yang buruk. Mutasi P-loop banyak ada  

 pada CML tahap  akselerasi atau krisis blastik. Pada mutasi P-loop akan 

 memicu  sensitivitas yang lebih rendah 70-100 kali lipat terhadap 

imatinib bila dibanding dengan BCR-ABL yang tanpa mengalami 

mutasi.

Mutasi titik dapat mengubah konformasi onkoprotein BCR-ABL 

menjadi bentuk aktif yang memicu  perubahan konformasi di tempat 

pengikatan imatinib, dan menghambat ikatan imatinib ,dan juga dapat menghilangkan molekul yang diperlukan untuk ikatan, 

sehingga mengurangi manfaat obat Sampai saat ini lebih dari 100 mutasi titik sudah  diketahui yang 

paling penting yaitu  mutasi T315I, Y253H, dan F255K. T315I dan 

mutasi tertentu yang terjadi di P-loop yaitu  mutasi yang sering  

diperoleh  . Mutasi T315I (mutasi gatekeeper) diperoleh  

pada 4-15% pasien yang menunjukan Resistensi imatinib. Pada jenis 

mutasi T315I terjadi substitusi nukleotida dari gen ABL, sehingga terjadi 

perubahan treonin menjadi isoleusin pada asam amino 315 (Th315 menjadi 

Ile315). Mutasi ini menghilangkan molekul oksigen yang diperlukan 

untuk ikatan hidrogen antara imatinib dan ABL kinase dan mutasi bisa 

mencegah pengaturan konformasi yang diperlukan untuk pengikatan inhibitor tirosin kinase dan stabilisasi konformasi kinase aktif. Mutasi 

ini memicu  Resistensi terhadap imatinib, nilotinib, dan dasatinib. 

Mutasi ini juga dihubungkan dengan Resistensi imatinib sekunder yang 

biasanya terjadi pada stadium akhir dari penyakit dan berhubungan 

dengan usia lanjut, yang memperoleh  interferon sebelumnya, dan skor 

Sokal yang tinggi , meneliti 21 asam amino 

yang terlibat pada mutasi area  kontak. Mutasi-mutasi tertentu, seperti 

M244V, M351T, dan F311L juga memicu  Resistensi terhadap inhibitor 

tirosin kinase (imatinib). Mutasi F317L dan V299L yaitu  mutan yang 

terbukti memicu  Resistensi terhadap dasatinib, sedang  Y253H, 

E255K/V, dan F359V/C memicu  resisten terhadap nilotinib. Y253H 

merupakan salah satu jenis mutasi pada p-loop yang cukup jarang. Jenis 

ini dikabarkan  oleh peneliti pada seor yang terjadi krisis blastik yang 

memperoleh  imatinib. 

Mutasi T1052C juga merupakan salah satu mutasi pada domain kinase 

yang memicu  Resistensi parsial terhadap imatinib. Mutasi T932C 

merupakan mutasi yang jarang diperoleh . sedang  menonjol si klinis 

akibat mutasi lain masih kontroversial

Keterangan: Imatinib ditunjukkan sebagai rangkaian rantai warna emas. Posisi 1-3 lingkaran 

warna merah merupakan mutasi yang secara langsung mempengaruhi  ikatan imatinib. Semua 

posisi lainnya mungkin mempengaruhi  kemampuan kinase untuk membentuk konformasi 

yang diperlukan untuk mengikat imatinib, termasuk di lingkaran P (4-8, hijau) dan di sekitar 

A-loop aktifitas  (9-13; ungu). Loop aktifitas  berwarna ungu. Posisi asam amino yang mutasi: 

1 F317,, 2 T315, 3, F359, 4, M244, 5, G250, 6, Q252, 7, Y253, 8, E255, 9, M351; 10, E355, 11, V379, 

12, L387, 13, H396.

 meneliti hubungan 

mutasi domain kinase BCR-ABL dengan Resistensi imatinib. Diperkirakan 

21 asam amino terjadi mutasi pada area  kontak,  contoh  pada Thr315, 

Phe317, dan Phe359. Mutasi yang terjadi pada Thr315 mengurangi 

sensitivitas imatinib dan merupakan pemicu  Resistensi pada sebagian 

besar pasien. juga diperoleh  mutasi Phe 317 Leu pada beberapa 

pasien saat terjadi Resistensi obat.

foto  Peta mutasi domain kinase pada BCR-ABL 

 pada 16 pasien 

CML BCR ABL positif yang tidak menanggapi lengkap terhadap 

imatinib menemukan 3 profil kombinasi mutasi, yaitu mutasi C944T, 

T1052C, dan T932C. Mutasi C944T diperoleh  pada 9 pasien, T1052C pada 16 pasien, dan T932 C diperoleh  pada 13 pasien. sedang  2 pasien 

diperoleh  1 jenis mutasi, yaitu T1052C, 5 pasien diperoleh  2 jenis mutasi 

T1052C dan T932C, dan 8 pasien diperoleh  3 jenis mutasi C944T, T1052C 

dan T932C,Mutasi-mutasi tertentu, seperti M244V, M351T, dan Phe311L juga 

memicu  Resistensi terhadap inhibitor tirosin kinase (imatinib). 

Phe311L mekanisme memicu  Resistensi belum diketahui ,Mutasi-mutasi 

itu  secara uji biokimia dan uji seluler mutasi akan menandakan  

penurunan sensitivitas terhadap imatinib masing-masing sebanyak 1,8 

dan 2,8 kali lipat. Resistensi yang dipicu  oleh mekanisme itu  

dapat diatasi dengan peningkatan dosis imatinib. 

foto Rumus bangun Threonine dan Isoleucine. 

berdasar  struktur kristal dari domain kinase Abl bahwa pada 

mutasi T315I saat isoleusin menggantikan treonin, zat ini tidak menyediakan 

atom oksigen untuk pengikatan dengan imatinib. Penggantian treonin 

 dengan isoleusin juga mengganggu ikatan hidrogen imatinib. isoleusin 

mengandung sebuah gugus hidrokarbon ekstra pada rantai samping yang 

 memicu  steric hindrance bagi imatinib, sehingga ikatan obat ini lemah 

dan memicu  Resistensi. 

 Mutasi T1052C juga merupakan salah satu mutasi pada domain 

kinase yang memicu  Resistensi parsial terhadap imatinib. Pada 

mutasi T1052C, urutan nukleotida nomer 1052 di mana kodon ATG yang 

menyandi asam amino Methionin pada kodon asam amino 351 akan 

 berubah menjadi kodon TCC yang menyandi asam amino Threonin. 

16 pasien CML BCR 

ABL positif yang tidak menanggapi lengkap terhadap imatinib 

menemukan T1052C pada semua pasien (16 pasien) itu ,

Mutasi T1052C ini akan melemahkan secara parsial ikatan imatinib 

pada targetnya dan memicu  Resistensi obat parsial 

foto 5 Rumus bangun Methionine, Phenylalanine, dan Serine.

Mutasi T932C merupakan mutasi yang jarang diperoleh . Pada mutasi 

T932C, urutan nukleotida nomer 932 di mana kodon TTC yang menyandi 

asam amino Phenilalanin pada kodon asam amino 311 akan berubah 

 menjadi kodon TCC yang menyandi asam amino Serin , pada 16 pasien CML BCR 

ABL positif yang tidak menanggapi molekular lengkap terhadap 

imatinib menemukan mutasi T932 C pada 13 pasien ,

b. Amplifikasi atau Duplikasi BCR-ABL

ada  banyak penelitian yang berkaitan dengan amplifikasi 

onkogen ABL kinase , Amplifikasi dan 

overekspresi BCR-ABL merupakan salah satu cara agar sel CML bisa lepas 

dari imatinib. Pasien CML krisis blastik yang resisten terhadap imatinib 

akibat dari duplikasi genetik BCR-ABL. Amplifikasi Abl dikabarkan  

pada pasien CML yang resisten terhadap imatinib.  adanya amplifikasi BCR-ABL pada pasien 

CML yang resisten terhadap imatinib. adanya  amplifikasi BCR-ABL pada beberapa pasien 

CML yang resisten terhadap imatinib. meneliti 

darah perifer pasien CML yang mengalami krisis blastik yang resisten 

terhadap imatinib dan menandakan  peningkatan aktivitas Abl kinase 

akibat duplikasi genetik Bcr-Abl. Mahon dan rekan, secara in vitro juga 

mengabarkan  amplifikasi pada rangkaian Abl pada pasien yang resisten 

terhadap imatinib 

Mekanisme yang berperan memicu  Resistensi imatinib yang 

tidak tergantung BCR-ABL, yaitu  transporter efflux dan influx, hambatan 

apoptosis (Inhibitors Apoptotic Protein), dan transcription factors. Terjadi 

peningkatan clearance obat akibat dari peningkatan ekspresi P-glycoprotein 

pump efflux yang meningkatkan efflux obat dan menurunkan akumulasi 

obat intraseluler, terjadi penurunan absorbsi obat sekunder akibat 

penurunan ekspresi transporter organic-1 (hOCT1), terjadi sekuestrasi 

imatinib akibat dari peningkatan protein serum α-1 glikoprotein asam 

yang mengikat imatinib dan merusak pengikatan berikutnya pada 

ABL kinase, menurunkan konsentrasi obat serum, dan memicu  

aktifitas  sinyal jalur alternatif melalui Ras/Raf/MEK kinase, STAT, Erk2, 

atau SFK fosforilasi BCR-ABL dan peningkatan transkrip prostaglandin endoperoxide synthase 1/cyclooxygenase 1 .

Konsentrasi obat intraseluler dan metabolit menentukan efficacy, 

toxicity, dan interaksi obat. Keseimbangan antara ekspresi aliran keluar 

oleh transporter efflux multidrug (MDR1, ABCB1, ABCG2ABCB1) dan aliran 

masuk substrat (oleh hOCT1) akan menentukan konsentrasi obat tingkat 

intraselular. Pasien yang menandakan  tanggapan  yang sub optimal ternyata 

memiliki  kadar hOCT1 yang rendah. dikabarkan  golongan  pasien 

yang mencapai MMR (89%) lebih tinggi pada golongan  pasien aktivitas 

hOCT yang tinggi dibandingkan yang memiliki  aktivitas hOCT yang 

rendah (55%). juga kadar hOCT yang rendah berkorelasi dengan 

rendahnya OS dan EFS. Penelitian terbaru menandakan  bahwa ada  

perbedaan yang menonjol  terhadap tanggapan  sitogenetik, PFS dan OS 

berdasar  jumlah ekspresi hOCT1 sebelum pengobatan. Pasien dengan 

hOCT1yang rendah akan menurunkan kecepatan mencapai MMR selama 

12 bulan bila memperoleh  imatinib dosis standar dibandingkan dengan 

imatinib dosis tinggi.

Konsekuensi perubahan ekspresi transporter terhadap akumulasi 

imatinib intraseluler. (A) Dalam kondisi normal, konsentrasi imatinib 

memadai dalam sel dan sel leukemia mengalami kematian. (B) transporter 

uptake under ekspresi atau transporter efflux overekspresi, sehingga 

konsentrasi imatinib intraseluler terlalu rendah untuk menghambat BCR ABL ,Efisiensi sebuah obat dapat dipengaruhi oleh ikatan obat dengan 

protein plasma darah (serum albumin kita , lipoprotein, glikoprotein, 

dan globulin α, β, dan γ). Semakin sedikit obat berikatan dengan protein 

plasma darah, semakin efisien obat itu  dapat melintasi membran sel. 

Imatinib, dasatinib, dan nilotinib terikat lebih dari 95% dengan plasma 

protein. dikabarkan  bahwa konsentrasi imatinib plasma yang tidak 

kuat  merupakan salah satu pemicu  munculnya  Resistensi terhadap 

imatinib. juga dengan kuatnya ikatan antara imatinib dengan 

albumin akan menurunkan efek terapeutik obat. 

Transcription factors. Jalur transduksi sinyal dalam sel bertindak 

dengan cara mengirimkan sinyal ekstraseluler ke faktor transkripsi, yang 

menghasilkan perubahan ekspresi gen. Namun, sudah  diketahui bahwa 

sebagian besar jalur sinyal pada kanker mengalami deregulasi yang 

memicu  perubahan ekspresi dan fungsi faktor transkripsi. aktifitas  

konstitutif dari faktor nuklir kappa B (NFkB) dan inaktifitas  faktor forkhead 

box O (FoxO) terbukti sangat berperan dalam transformasi karsinogenik. 

Oleh sebab  itu, memodulasi aktivitas FoxO dan NFkB tampaknya 

merupakan strategi terapi yang rasional ,

Genomic analysis. Genomic events yang terkait dengan tanggapan  

terapi yang tidak optimal pada CML kurang dipahami. Branford sudah  

melakukan exome sequencing, variasi jumlah salinan dan atau  RNA-Seq 

untuk menemukan mutasi pada saat diagnosa  dan CML tahap  krisis blastik. 

Varian gen kanker terdeteksi pada 15/27 pasien (56%) pada pasien CML-BC 

atau yang tanggapan  terapi tidak optimal, dan pada 3/19 yang menandakan  

tanggapan  yang optimal (16%). Gen yang sering bermutasi saat diagnosa  

yaitu  ASXL1, IKZF1, dan RUNX1. Metiltransferase SETD1B yaitu  

gen yang bermutasi berulang baru. Varian baru yang terkait dengan 

translokasi Philadelphia yang terdeteksi pada saat diagnosa  yaitu  

11/46 pasien (24%). Varian ini lebih sering diperoleh  pada pasien yang 

menandakan  tanggapan  terapi yang tidak optimal (33%) dibandingkan yang 

optimal (11%), P = 0,07. Pada tiga puluh sembilan pasien CML tahap  krisis 

blastik, semua memiliki varian gen kanker, termasuk mutasi domain ABL1 

kinase. analisa  genomik mengungkapkan banyak varian yang relevan 

pada pasien dengan hasil terapi yang tidak optimal dan semua pasien 

CML tahap  krisis blastik Pengujian biomarker yang disempurnakan di masa 

depan untuk varian khusus  kemungkinan akan memberi  informasi 

prognostik untuk memfasilitasi pendekatan terapeutik yang sesuaikan 

dengan faktor risiko yang ada.

Secara biasa  hasil pengobatan pasien yang menerima imatinib 

sangat luar biasa. Pada observasi selama 8 tahun yang dilakukan oleh 

riset  IRIS, OS dikabarkan  85% dan kematian terkait CML pada 7%. 

Namun, hanya 55% dari mereka yang bisa meneruskan  terapi, yang lain 

menghentikan terapi sebab  intoleransi obat atau progresivitas penyakit. 

Dari uji klinis lini pertama lainnya, diperkirakan bahwa 20% hingga 30% 

pasien akan mengalami Resistensi terhadap imatinib. Druker dan kawan kawan meneliti bahwa di antara 553 pasien CML yang memperoleh  terapi 

imatinib dikabarkan  7% pasien progresif menjadi tahap  akselerasi atau krisis 

blastik. Pasien CML yang menandakan  Resistensi imatinib biasanya  

memiliki mutasi domain BCR-ABL kinase. dengan direct sequencing menemukan mutasi domain BCR-ABL kinase 

hampir selalu berkaitan dengan pasien CML yang mengalami Resistensi 

terhadap Imatinib, dan pasien dengan mutasi pada P-loop memiliki 

prognosis jelek,

Penelitian  202 pasien CML yang memperoleh  

imatinib, 169 dari 201 pasien CML menandakan  tanggapan  terapi optimal 

hanya 7,3%, sedang  tanggapan  terapi sub optimal sebesar 23,2%. Hal ini 

menandakan  adanya Resistensi yang tinggi terhadap obat Tyrosin Kinase 

Inhibitor (TKI), terutama obat imatinib. Berbagai cara dilakukan untuk meningkatkan tanggapan  terapi atau mengatasi pasien yang resisten TKI, 

yaitu peningkatan dosis Imatinib, pemakaian  Inhibitor Tirosin Kinase 

generasi terbaru berikutnya dan transplantasi sumsum tulang.

Dasar pemikiran untuk peningkatan dosis imatinib yaitu : pengalaman klinis yang 

menandakan  tanggapan  pada tahap  I riset  17; 

pada CML tahap  

akselerasi dosis 600 mg imatinib secara independen terkait dengan waktu 

yang secara menonjol  menandakan  daya tahan hidup  lebih baik dibandingkan 

dengan dosis 400 mg

overekspresi Bcr-Abl dan amplifikasi BCR-ABL sebagai mekanisme 

Resistensi yang dapat diatasi dengan konsentrasi imatinib yang lebih 

tinggi; 

 fakta bahwa beberapa mutasi masih peka  terhadap imatinib 

pada konsentrasi yang sedikit lebih tinggi; 

Pada pasien CML yang gagal terapi atau yang memberi tanggapan  yang 

suboptimal, dosis imatinib dapat dinaikkan. Di Amerika Serikat, dosis 

imatinib dari 400-600 mg/hari dinaikkan hingga dosis 600-800 mg dan 

di Uni Eropa, peningkatan 800mg/hari juga sudah  disetujui untuk pasien

CML tahap  kronis. Dosis imatinib yang dinaikkan sampai 800 mg per hari 

sudah  memberi  hasil yang baik pada beberapa peristiwa  yang mengalami 

Resistensi primer, walaupun durasinya pendek Dari penelitian IRIS tercatat ada perbaikan menonjol  dalam tanggapan  

terapi dan peningkatan FFP (Free from Progression Disease) pada pasien yang 

sudah  memperoleh  peningkatan dosis menjadi 600 mg atau 800 mg per hari, 

dari dosis standar 400 mg/hari. juga  pada pasien yang belum 

mencapai CHR dalam 3 bulan, 86% pasien akhirnya menandakan  CHR 

3 bulan sesudah  dosis dinaikkan, dan 29% pasien akhirnya menandakan  

CCyR dalam waktu 12 bulan. Pada pasien yang tidak mencapai CyR dalam 

12 bulan, 25% mencapai MCyR dalam waktu 12 bulan sesudah  dosis imatinib 

dinaikkan 50% selama 24 bulan. Dari pasien-pasien ini, 50% mencapai CCyR 

hingga 48 bulan. Pada pasien dengan kehilangan MCyR, 50% mencapai 

MCyR kembali dalam 12,5 bulan, 33% di antaranya mencapai CCyR. Pada 

pasien yang mengalami progresivitas penyakit, 67% menandakan  jumlah 

leukosit normal. Dari catatan, eskalasi dosis tidak dicoba bagi mereka yang 

kehilangan CCyR,meneliti efikasi jangka panjang dosis imatinib yang 

dinaikkan dari 400 mg perhari menjadi 600-800 mg per hari sesudah  gagal 

sitogenetik atau hematologi pada 84 pasien dengan CML tahap  kronis (CP CML). sesudah  diikuti selama 61 bulan, pada 21 pasien dengan kegagalan 

hematologi dikabarkan  48% mencapai CHR, dan hanya 14% yang mencapai 

CyR. Pada 63 pasien yang mengalami gagal sitogenetika, 75% menandakan  

CCyR; EFS 2 tahun pada 57% peristiwa  dan EFS 3 tahun sebesar 47%. Di antara 

mereka yang mengalami gagal sitogenetik, dengan meningkatkan dosis 

menjadi 600-800 mg ternyata CCyR kedua bisa mencapai 52% dan EFS 

2 tahun 88% ,Jadi pada pasien yang sudah  mengalami 

intoleransi imatinib, meningkatkan dosis imatinib bukanlah strategi yang 

tepat.

Uji klinis tentang pemakaian  imatinib dosis tinggi pada Resistensi 

imatinib dosis standar masih sangat terbatas. Peningkatan dosis imatinib 

hingga 600 atau 800 mg/hari memicu  CyR pada 19 dari 34 pasien 

dengan CP CML yang mengalami Resistensi sitogenetik atau kambuh 

jika  dosis 400 mg imatinib. Pada suatu riset  lainnya, pasien yang 

resisten terhadap imatinib diberi dosis dari 300 menjadi 600 mg/hari 

atau dari 400 menjadi 800 mg/hari, diperoleh  hasil 65% dari 20 pasien 

menandakan  Resistensi hematologi, dan satu pasien mengalami CyR 

parsial. Di antara 34 pasien yang mengalami Resistensi sitogenetik, 56% 

mencapai CyR Mayor (MCyR). Suatu penelitian lainnya pada 16 pasien 

CML-CP atau CML-AP yang sudah  kambuh atau refrakter terhadap 

imatinib, dengan peningkatan dosis dari 400 mg menjadi 600 mg/hari 

menunjukan hasil CyR minimal, dan lima pasien menandakan  tanggapan  

sitogenetik (dua CCyR, dua CyRs parsial, dan satu CyR minor). 

Pendekatan terapi pasien yang mengalami Resistensi/intoleransi 

terhadap imatinib yaitu  dengan memakai  Tyrosine Kinase Inhibitor

generasi berikutnya, yaitu dasatinib, nilotinib, bosutinib, dan ponatinib 

[V, A] . Pemeriksaan sumsum tulang diperlukan pada 

saat terjadi gagal terapi yang bertujuan untuk menentukan tahap  CML yang 

tepat, dan untuk analisa  mutasi BCR-ABL1. analisa  mutasi diperlukan 

pada pasien yang gagal terhadap imatinib atau bahkan yang gagal dengan TKI generasi kedua, atau mereka yang progresif menjadi CML-AP/BP [V, 

A]. Terapi lini kedua dengan nilotinib, dasatinib atau bosutinib memberi 

.tanggapan e rate yang tinggi pada pasien yang pada awalnya tidak menanggapi   

dengan imatinib dosis standar  Peningkatan dosis 

memang dapat memperbaiki tanggapan  terapi, namun  terapi dengan TKI lini 

kedua tampaknya lebih efektif.

 Ponatinib yaitu  TKI generasi ketiga pan-BCR-ABL untuk pasien 

 CML, leukemia limfoblastik akut (ALL) Ph+, pasien CML yang gagal 

 terhadap imatinib, dasatinib, nilotinib, dan yang menandakan  mutasi 

T315I yang resisten terhadap imatinib. Selain menghambat BCR-ABL, 

 ponatinib juga menghambat FLT3, FGFR, VEGFR, PDGFR dan c-Kit 

 Efek samping ponatinib biasanya dapat 

ditoleransi dengan baik. Ponatinib dengan dosis 60 mg, sering terjadi efek 

yang tidak diinginkan (≥ 10% derajat berapa pun) berwujud  trombositopenia 

(24%), sakit kepala (14%), mual mulas perih kembung  (14%), artralgia (13%), dan kurang gairah kurang tenaga  (13%). 

Efek samping lainnya yaitu  anemia (11%), peningkatan enzim lipase 

(11%), pankreatitis (10%), spasme otot (11%), ruam (11%), dan mialgia (10%) 

,Bosutinib dosis 500 mg/hari sudah  terbukti memiliki efek terapeutik 

kuat terhadap pasien yang mengalami mutasi BCR-ABL1 yang resisten 

terhadap dasatinib dan nilotinib. Penelitian tahap  II yang bertujuan 

mengevaluasi efikasi dan keamanan bosutinib (dosis 500 mg sekali sehari) 

 pada 288 pasien CML-CP yang resisten atau intoleran terhadap imatinib 

mengabarkan  bahwa pasien yang mencapai CHR sebanyak 86%, dan yang 

mencapai MyR sebesar 53% (41% CCyR), PFS 2 tahun sebesar 79%, dan OS 

sebesar 92%. Efek samping Bosutinib biasanya  diare, nausea, vomiting, 

dan rash. Diare terjadi pada 84% pasien, sekitar 9% diare grade 3. Efek 

samping lainnya yaitu  myelosupesi ringan dan gangguan fungsi hati 

,Omacetaxine atau Homoharringtonine yaitu  agen cetaxine pertama 

dari golongan alkaloid cephalotax yang diberikan secara subkutan terhadap 

pasien CML yang gagal atau intoleran terhadap beberapa inhibitor tirosin 

kinase dan yang diperoleh  mutasi T315I. Omacetaxine sudah  disetujui oleh 

FDA pada bulan Oktober 2012 untuk pengobatan pasien CML tahap  kronis atau CML tahap  akselerasi yang resisten atau yang tidak toleran terhadap 

 2 TKI atau lebih, berdasar  pada 2 penelitian cohort yang sebelumnya 

resisten atau intoleran terhadap dasatinib atau nilotinib. Omacetaxine sudah  

dievaluasi pada pasien CML Ph+ yang memiliki mutasi T315I dan resisten 

terhadap terapi imatinib. Omacetaxine bekerja dengan cara menghambat 

 sementara pemanjangan protein yang tidak bergantung pada BCR-ABL. 

 Dengan memblokir fungsi ribosom, menurunkan kadar intraseluler 

beberapa protein pengaturan antiapoptotik. 

Suatu penelitian tahap  2 dilakukan Cortes dan tim untuk mengetahui 

 efikasi pemakaian  omacetaxine mepesuccinate subkutan pada pasien 

yang gagal sesudah  TKI failure pada pasien CML-AP yang menandakan  

T315I. Pasien memperoleh  omacetaxine 1,25 mg/m2/subkutan 2x per hari, 

hari 1-14 setiap siklus 28 hari sampai tercapai tanggapan  hematologi atau 

maksimal 6 siklus, dan diteruskan  hari ke 1-7 tiap 28 hari sebagai terapi 

pemeliharaan. Hasil penelitian itu  mengabarkan  bahwa dari 62 pasien 

.yang diikutkan, CHR pada 48 pasien (77%) dengan median durasi tanggapan  

9,1 bulan. sedang  14 pasien (23%) menandakan  MCyR, CCyR 16% dan 

.MMR 17%. Median PFS yaitu  7,7 bulan. ESO hematologi Grade 3/4 berwujud  

trombositopenia (76%), neutropenia (44%), dan anemia (39%), yang dapat 

.ditangani dengan penurunan dosis. ESO Non-hematologi kebanyakan 

grade 1/2, yaitu infeksi (42%), diare (40%), dan nausea (34%) Penelitian tahap  2, multicenter, noncomparative, open-label yang 

dilakukan oleh Cortes dan kawan-kawan tahun 2003, tentang omacetaxine 

mepesucinate subkutan pada 46 pasien CML-CP yang resisten atau tidak 

toleran terhadap inhibitor tirosin kinase. Tujuan penelitian ini yaitu  

untuk menentukan efikasi dan keamanan omacetaxine mepesucinate 

subkutan. Semua pasien yang diikutkan dalam penelitian ini sudah  

menerima imatinib, 83% menerima dasatinib, dan 57% nilotinib. tanggapan  

Hematologi diperoleh  pada 31 pasien (67%); rata-rata durasi tanggapan  

sekitar 7,0 bulan. Sepuluh pasien mencapai MCyR (22%), CCyR 2 (4%). Rata rata PFS yaitu  7,0 bulan, dan OS yaitu  30,1 bulan. Toksisitas hematologi 

derajat 3/4 berwujud  trombositopenia (54%), neutropenia (48%), dan anemia 

(33%). Efek samping non-hematologis biasanya  grade 1/2, yaitu berwujud diare (44%), mual mulas perih kembung  (30%), kurang gairah kurang tenaga  (24%), pireksia (20%), sakit kepala (20%), 

dan asthenia (20%) ,

Dengan dikenalnya tyrosine kinase inhibitor (TKI), maka pengobatan 

CML sudah  banyak menggantikan BMT Allogenic. Walaupun tidak lagi 

disarankan  sebagai pengobatan lini pertama untuk CP-CML, 

namun BMT Allogenic masih merupakan terapi pilihan pada pasien

CML tahap  krisis blastik, atau pasien-pasien CML yang resisten terhadap 

semua jenis TKI yang menandakan  mutasi T315I dan mutasi BCR-ABL1 

lainnya, pasien CML yang intoleran terhadap semua TKI, dan CML tahap  

kronis tertentu 

Ponatinib dan omacetaxine efektif pada peristiwa  dengan mutasi T315I. The 

Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) 

menyebutkan bahwa terapi TKI pre-transplant juga meningkatkan daya tahan hidup  

sesudah  transplantasi pada CML-CP. Dalam penelitian lain, tanggapan  

sitogenetik mayor atau tanggapan  sitogenetik lengkap terhadap terapi TKI 

sebelum allo-SCT dikaitkan dengan hasil terapi yang lebih baik. Pilihan 

TKI pretransplant untuk CML stadium lanjut masih belum standar, namun  

dasatinib dan nilotinib dapat diberikan secara aman sebelum allo-SCT 

tanpa berisiko terjadinya peningkatan transplant-related mortality (TRM). 

Dengan demikian sangat rasional bila pemakaian  TKI untuk mengurangi 

tumor burden sebelum allo-SCT pasien CML-AP dan CML-BP ,GVHD sangat terkait dengan efek GVL. Profilaksis GVHD berperan 

pada hasil transplantasi. Peran reduksi sel T pada residual penyakit 

dan rekurensi CML sudah  lama dikenal. Regimen transplantasi yang 

memakai  antibodi monoklonal alemtuzumab juga dikaitkan dengan 

pencegahan terjadinya GVHD. Regimen itu  dikaitkan dengan tingkat 

kekambuhan yang tinggi namun  dapat dikendalikan  dengan donor limfosit 

dan TKI, yang dapat menjadi adjuvan yang berguna, bahkan pada pasien 

yang sebelumnya resisten.

Terdeteksinya BCR-ABL dengan memakai  PCR yaitu  prediktor 

yang lebih dapat diandalkan pada pasien CML tahap  akselerasi atau tahap  

krisis blastik sesudah  transplantasi sebab  GVL munculnya  

lambat, maka BCR-ABL positif pada beberapa bulan pertama sesudah  SCT 

bukan merupakan petanda prognosis yang bagus. Namun, pola BCR-ABL 

sesudah  6 bulan sesudah  transplantasi dapat memprediksi risiko munculnya  

kekambuhan. Sebuah riset  menandakan  bahwa rasio ABL/BCR < 0,1% 

yang terjadi hingga 10 tahun sesudah  transplantasi berimplikasi pada 

terjadinya rendahnya kekambuhan. Dari 52 pasien sesudah  transplantasi 

dengan rasio BCR/ABL yang rendah, 6 pasien mengalami kekambuhan 

namun  pada akhirnya PCR menjadi negatif. Dengan penurunan dosis tahap 

conditioning (reduced-intensity conditioning = RIC) pada allo-SCT, berakibat 

pada masih terdeteksinya transkrip BCR-ABL, dan masih diperlukannya 

infus donor limfosit sebagai profilaksis untuk mempertahankan remisi 

molekuler lebih lama tanpa memakai  TKI. Pemantauan jangka panjang 

sesudah  transplantasi BCR-ABL diperlukan untuk mengantisipasi pasien 

yang kambuhnya lambat. BMT-allogenic dilakukan pada pasien muda (< 

55 tahun) yang memiliki HLA yang sesuai dengan HLA donor (HLA-A, 

HLA-B, HLA-DR). Bila tidak ada HLA yang sesuai, maka BMT dilakukan 

dengan matched unrelated donor. BMT unrelated donor memicu  risiko 

rejeksi segera atau lambat sebesar 16%, atau pun GVHD akut derajat III-IV

sebesar 50%, dan GVHD kronis sebesar 55%. Pada pasien usia < 30 tahun

BMT unrelated donor memberi  OS sekitar 31%-43%, dan 14%-27% pada 

pasien  yang lebih tua. Angka kematian terkait dengan BMT pasien sibling 

donor sekitar 15%, sedang  unrelated donor lebih tinggi lagi sekitar 

23% ,analisa  retrospektif pada 70 pasien CML (40% pada tahap  akselerasi 

atau krisis blastik) yang memperoleh  imatinib sebelum BMT menandakan 

engraftment 91% dan perkiraan kematian terkait transplantasi sebesar 40% 

dan kematian sebab  kambuh dalam 24 bulan sebesar 21%. Komplikasi 

GVHD akut sebesar 42% dan GVHD kronis 17%. dikabarkan  bahwa 

transplantasi alogenik dari donor saudara kandung yang sesuai HLA 

memiliki hasil yang lebih baik dari pada transplantasi alogenic dari donor 

syngeneic .

sudah  banyak penelitian untuk mengetahui peran TKI profilasis 

untuk mencegah kekambuhan sesudah  transplantasi dilakukan pada 

pasien CML risiko tinggi. Beberapa kabar  menandakan  bahwa TKI 

sesudah -transplantasi dini (termasuk TKI generasi kedua) aman untuk CML 

tahap  kronis namun  kurang efektif pada CML tahap  akselerasi atau CML tahap  

yang lebih lanjut. Pemberian TKI disertai donor infus limfosit tampaknya 

aman dan tidak berisiko GVHD. 

Relaps CML dapat terjadi hingga dekade kedua sesudah  transplantasi 

alogenik (allo-SCT). CML yang relaps diterapi dengan transfusi limfosit, 

TKI, kemoterapi, dan Transplantasi stemcell allogenic. Kombinasi terapi TKI 

dan infuse limfosit dapat memberi  6 tahun  daya tahan hidup  sesudah  transplantasi 

sebesar 60%, dan beberapa pasien menjadi bebas TKI. 

Kombinasi inhibitor tirosin kinase dengan transplantasi merupakan 

strategi baru yang menarik dan dapat memberi  usia  harapan hidup 

yang lebih panjang  penelitian secara acak  tentang analisa  keamanan yang dirancang untuk 

mengoptimalkan terapi imatinib dengan kombinasi peningkatan dosis, 

dan transplantasi terhadap 84 pasien CML yang menjalani transplantasi, 

sesudah  gagal terhadap imatinib, dan penyakit stadium lanjut. Kelangsungan 

hidup tiga tahun sesudah  transplantasi dari 59 pasien CML tahap  kronis 

yaitu  90% (median follow up 30 bulan). Kematian terkait transplantasi 

sekitar 9%. Perbandingan daya tahan hidup  pasien CML yang memiliki kecocokan 

HLA dengan pasien yang tidak memiliki kecocokan HLA tidak berbeda. 

Kelangsungan hidup tiga tahun sesudah  transplantasi pada 29 pasien CML 

tahap  akselerasi atau krisis blastik yaitu  54%. 85% pasien yang menjalani transplantasi mencapai remisi molekuler 

lengkap. Disimpulkan bahwa allo SCT yang memiliki  kecocokan donor 

dapat menjadi pilihan  kedua sesudah  gagal terhadap imatinib