kanker kolorektal

 

METFORMIN PADA KANKER KOLOREKTAL

kanker kolorektal merupakan keganasan urutan ketiga  terbanyak di dunia, terbanyak pada pasien laki laki kemudian  pada pasien wanita, diabetes 

melitus  meningkatkan risiko kanker kolorektal , pengobatan metformin pada penderita diabetes  menurunkan risiko terjadinya kanker , metformin 

menghambat pertumbuhan dan proliferasi sel kanker melalui mekanisme yang  mempengaruhi  jalur AMPK/mTOR,  skrining  dan surveillance  diterapkan sebagai  prosedur standar di klinik untuk dasar  deteksi dini kanker kolorektal, namun  pelaksanaan  prosedur  ini masih rendah dan  kanker kolorektal masih merupakan  penyakit  mematikan , pola  gaya  makan dan gaya hidup  merupakan faktor risiko pemicu kanker kolorektal,

disarankan untuk menghindari memasak daging dengan suhu  tinggi ,  disarankan untuk  melakukan pembatasan mengkonsumsi daging yang dimasak  maupun  mengkonsumsi  daging merah,  disarankan diganti  dengan 

ikan sebagai pilihan lain sumber protein dan  menghindari memasak daging dengan suhu  tinggi , merupakan  cara untuk menurunkan risiko kanker kolorektal,  diabetes  melitus berhubungan dengan  terjadinya kanker, 

khususnya kanker gastrointestinal,  diabetes berhubungan  dengan meningkatnya  risiko kanker kolorektal ,sesudah meneliti grade kanker,morfologi, jenis kelamin, usia, stadium, lokasi, jenis  pengobatan maka   diabetes  berhubungan dengan meningkatnya  mortalitas kanker kolorektal  (HR 1,41, CI 95% 1,18 sampai  1,70) diabetes memicu  kanker kolorektal , namun  hal  ini tidak dipengaruhi oleh  pola gaya hidup , pola gaya makan ,jenis kelamin, Body Mass Index (BMI),  riwayat kanker kolorektal pada keluarga, merokok,  hubungan antara  kanker  kolorektal  dan diabetes, terutama diabetes  tipe 2   karena  kedua penyakit itu memiliki beberapa  faktor risiko  yang sama,

faktor risiko  itu diantaranya  alkohol ,merokok , proses penuaan, jenis  kelamin, obesitas, inaktifitas fisik, diet, 

 pada diabetes tipe 2  kebal dari insulin dan hiperinsulinemia, baik hiperinsulinemia endogen yang terkait dengan  kebal dari insulin maupun hiperinsulinemia  eksogen yang diinduksi oleh pemberian  pengobatan insulin mungkin  merupakan faktor  risiko yang menyebabkan berkembangnya kanker, 

 stres oksidatif yang  terkait hiperglikemia, akumulasi produk  akhir glikasi dan inflamasi yang terjadi pada  penderita diabetes  dapat meningkatkan  risiko transformasi sel ke arah keganasan, 

 pengobatan  metformin pada penderita diabetes terkait  dengan penghambatan pertumbuhan dan  reduksi insiden .kanker  dan  proliferasi sel kanker   dibandingkan dengan pasien yang  mendapatkan obat hipoglikemik lain selain  metformin, 

 metformin merupakan obat  satu satunya  pada beberapa konsensus  karena efikasinya mirip  obat  antihiperglikemik yang lain dan memiliki   keamanan, sehingga  dapat  diberikan pada semua  jenis  pasien  pengidap diabetes, 

metformin  memiliki  efek kardioprotektif terutama pada pasien  diabetes tipe 2 dengan obesitas, metformin dapat mengatasi fenomena  kebalnya  insulin, aman jika dicampurkan  dengan obat antidiabetik dari golongan yang  lain dan memperbaiki kendali  glikemik , menunjukkan bahwa diabetes berhubungan  dengan meningkatnya  risiko kanker kolorektal  , hubungan  diabetes dengan peningkatan risiko kanker  kolorektal sangat besar , ini terjadi  secara  konsisten  pada pasien laki laki  maupun pasien wanita ,

hubungan antara metformin dengan  penurunan mortalitas kanker kolorektal 

stadium i–iv pada pasien diabetes baik  mortalitas menonjol  maupun mortalitas umum ,

metformin khususnya pada kanker kolorektal  yaitu melalui aktivasi AMPK (5’ adenosine  monophosphate-activated protein kinase)  inhibisi mammalian target of rapamycin  (mTOR), penurunan insulin dan insulin‑like  growth factor, pengurangan cyclin D1, β‑catenin  maupun c-myc yang berperan pada proliferasi  sel kankel kolorektal dan kemampuannya  dalam menghambat migrasi sel kanker,  Kemampuan antikanker metformin pada  kanker kolorektal  terutama melalui  pengaruhya pada jalur AMPK/mTOR, metformin  menurunkan mortalitas menonjol  terkait  kanker kolorektal pada diabetes , metformin mengurangi mortalitas umum  kanker kolorektal pada diabetes ,

metastasis jauh pada pasien kanker kolorektal  dengan diabetes melitus tipe 2 lebih rendah pada pasien  yang  mendapat pengobatan metformin dibandingkan  dengan pasien  yang  tidak  mendapat   pengobatan metformin, 

proporsi pasien  dengan adenokarsinoma yang berdiferensiasi  buruk lebih pada  pasien  yang  mendapatkan pengobatan metformin dibandingkan 

dengan pasien   tidak dengan  pengobatan metformin, 

dengan  memperhitungkan usia   , jenis kelamin, stadium kanker,  Body Mass Index (BMI), lamanya mengidap  diabetes, status merokok, kadar HbA1c, 

penggunaan  thiazolidinedione ,aspirin, insulin, sulfonylurea  saat terdiagnosa maka 

pengobatan metformin  pada pasien kanker kolorektal stadium I–IV 

dengan diabetes selama minimal 6 bulan,  menurunkan mortalitas  yang terkait 

dengan kanker kolorektal ,  bahwa pengobatan  metformin merupakan independent predictive  factor terhadap survival rate yang menonjol  

terkait dengan kanker kolorektal.

pengobatan metformin pada pasien kanker  kolorektal stadium I–IV dengan diabetes   berhubungan dengan  penurunan risiko mortalitas ,  pengobatan metformin  pada pasien kanker kolorektal stadium I–III  dengan diabetes menurunkan mortalitas  terkait dengan kanker kolorektal  dibandingkan dengan pasien   tanpa pemberian metformin, masih belum diketahui pada stadium berapa dan berapa lama  durasi pemakaian  metformin yang   secara efektif memengaruhi pertumbuhan  tumor,  ini didasarkan pada metformin  diduga mampu memengaruhi progesivitas  jaringan normal untuk berkembang menjadi 

adenoma maupun kanker pada semua stadium  mulai dari stadium pertama  sampai dengan  stadium  lanjut, 

sesudah  memperhitungkan  modalitas  pengobatan  seperti aspirin, insulin dan thiazolinedinedione,interval dari waktu follow-up pertama kali, baseline  jumlah adenoma kolorektal, interval ditemukannya adenoma dari  waktu kolonoskopi pertama kali, usia saat terdiagnosis, jenis  kelamin, stadium kanker, BMI, riwayat kanker  kolorektal pada keluarga, lamanya follow-up,  jumlah total pemeriksaan kolonoskopi per pasien maka 

pemberian metformin selama minimal 6  bulan dapat menurunkan risiko adenoma  kolorektal stadium lanjut pada pasien diabetes  tanpa riwayat kanker kolorektal sebelumnya. 

 terjadinya adenoma stadium lanjut  pada pasien  dengan metformin sebesar 

1 banding  100 pasien   , sedangkan pada  pasien  tanpa metmorfin sebesar  5 

dari  90  pasien, 

bahwa pengurangan ACF   diakibatkan oleh metformin, 

tanpa ada  pengaruh  dari  kebalnya   insulin maupun hiperlipidemia,

Pemberian  metformin pada pasien  bukan-diabetes ini tidak 

mengakibatkan penurunan glukosa darah,kadar kolesterol kadar  trigliserid plasma  atau  memengaruhi kebalnya   insulin, 

 hiperinsulinemia, stres  oksidatif ,kebal dari insulin, dan proinflamasi  merupakan   kaitan  antara diabetes melitus dengan peningkatan 

risiko beberapa kanker, termasuk kanker kolorektal,

TNF-α merupakan sitokin  proinflamasi yang  terkait  dengan perkembangan dan progresi beberapa tumor,

 ketidaknormalan metabolisme  pada diabetes tipe 2 mengakibatkan kondisi 

proinflamasi seperti peningkatan sitokin , proinflamasi seperti tumor necrosis factor-α (TNF-α) dan interleukin 6 dan peningkatan  stres oksidatif. 

Insulin  dapat memicu tumorigenesis  secara tidak langsung melalui 

pengaruhnya terhadap modulator lain, seperti  adiponektin dan  hormon seks ,

 maupun  secara langsung dengan cara  memengaruhi  jaringan epitel melalui interaksinya pada   insulin-like growth factor  atau reseptor insulin ,

Insulin  mendorong proliferasi dan aktivasi berbagai  jalur sinyal di kadar seluler sesudah reseptor  insulin maupun IGF-1R berinteraksi dengan  ligandnya,

Sebagian  besar sel kanker menunjukkan  reseptor  insulin dan insulin-like growth factor receptor  I (IGF-1R) pada permukaannya,

 pengobatan metformin  dapat  menurunkan kadar insulin di sirkulasi 

melalui mekanisme aktivasi AMPK (5’  adenosine monophosphate‑activated protein  kinase), suatu sensor energi yang berperan  pada regulasi metabolisme sel, yang akan  menghambat glukoneogenesis di liver,  Aktivasi AMPK itu ditentukan oleh  rasio AMP/ATP di kadar seluler, pengobatan metformin menurunkan kadar  insulin atau  insulin-like growth factor di sirkulasi,  sehingga  menurunkan risiko munculnya  kanker,

 Metformin   mengakibatkan gangguan pada rantai  respirasi komplek 1 di mitokondria yang  akan   memicu aktivasi AMPK dan  meningkatkan rasio AMP/ATP . Aktivasi AMPK  ini selanjutnya akan mengaktifkan jalur  katabolik yang kemudian menghasilkan  ATP (seperti glikolisis dan β-oksidasi asam lemak ) dan mengurangi konsumsi ATP  melalui penghambatan glukoneogenesis, 

biosintesis kolesterol,sintesis protein dan  sintesis asam lemak  ,

kebal dari insulin dan  hiperinsulinemia  merupakan  faktor yang terkait dengan meningkatnya    risiko  munculnya  kanker kolorektal,  metformin   memperbaiki sensitivitas insulin di  jaringan perifer sehingga akan menurunkan  hiperinsulinemia, Penghambatan  glukoneogenesis oleh AMPK yang teraktivasi 

ini  mengurangi pengeluaran  glukosa dari  liver dan menurunkan glukosa di sirkulasi,  ini mengakibatkan terjadinya penurunan  insulin di sirkulasi,  

metformin mampu mengurangi proliferasi, menghambat pertumbuhan beberapa tumor  ,memicu apoptosis, mengakibatkan berhentinya  siklus sel ,

penelitian in vitro menunjukkan bahwa metformin  mampu menghambat proliferasi sel kanker  kolorektal, 

metformin   mampu menghambat onset pertumbuhan  tumor pada tikus model kanker kolorektal  dengan mutasi p53,  pemberian  metformin pada dua jenis hewan model dengan  abberant crypt foci (ACF) kolorektal mampu 

mengurangi proliferasi sel epitelial kolon   melalui mekanisme inhibisi jalur 

mammalian target of rapamycin (mTOR),  

Metformin mampu menghambat mTOR  melalui regulasi beberapa jalur,  Rendahnya  energi sebagai akibat pengobatan metformin pada  kanker akan mengaktivasi AMPK yang akan  menghambat pertumbuhan dan proliferasi sel. 

 ini terjadi karena aktivasi AMPK akan  mengaktivasi gen penekan tumor sehingga  menghambat mTOR, yang merupakan regulator  proliferasi sel dan juga memicu apoptosis, 

metformin mampu menghambat proliferasi  cell line SW480 (sel kanker kolorektal) yang  sebanding dengan peningkatan dosis dan  lama waktu pemberian. Efek penghambatan  proliferasi cell line SW480 ini terkait 

dengan penghambatan aktivitas telomerase dan  pengurangan ekspresi cyclin D1   oleh   metformin,Cyclin D1 merupakan protein  regulator yang diperlukan untuk progresi dan  transisi siklus sel dari tahap G1/S masuk ke  dalam tahap S (sintesis),

dalam rangka  untuk menemukan cara  pengobatan baru dalam melawan kanker kolorektal   metastatik maka dilakukan  penelitian untuk menilai 

efektivitas campuran metformin dengan  kemoterapi standar untuk kanker kolorektal,  yaitu  Oxaliplatin (Fu-Ox) dan  Fluorouracil ,

Hasil penelitian secara in vitro menunjukkan  bahwa campuran  Fu-Ox  dan  Metformin   mampu menghambat pertumbuhan  HT-29 (cell lines kanker kolorektal yang kemoresisten) dan cell lines HCT-16 ,

Efek campuran   Fu-Ox dan  metformin  dalam  menghambat pertumbuhan kanker  juga  dapat ditunjukkan pada penelitian  secara in vivo,  campuran 

pengobatan itu mampu memperkecil jumlah kanker pada  mencit xenogratf  

yang diinduksi oleh  HT-29 dan   cell lines HCT-16 , Mekanisme pertumbuhan sel kanker kolorektal  dan hambatan proliferasi  oleh  campuran  Fu-Ox  dan  metformin  melalui  mekanisme pengurangan ekspresi   c-myc dan  β-catenin 

 pada sel kanker kolorektal  kemoresisten (HCT-16)  , Jalur Wnt‑β‑catenin 

ini sebelumnya   merupakan  jalur yang berperan penting pada regulasi 

proriferasi dari sel kanker kolorektal,  campuran  Fu-Ox  dan  metformin  juga 

mampu menghambat migrasi sel kanker  kolorektal, sehingga menjanjikan untuk  dikembangkan sebagai cara pengobatan dalam  menghambat metastasis kanker kolorektal, 

Penghambatan migrasi sel kanker ini  diperantarai melalui  pengurangan  miRNA 21, bahwa miRNA 21 meregulasi pertumbuhan, invasi,

migrasi  dan apoptosis sel kanker,  ekspresi miRNA  21 mengalami peningkatan pada kanker   kolorektal.  Berdasarkan  ini, campuran  metformin dan Fu-Ox  mampu  menghambat migrasi kanker kolorektal,  salah satunya melalui  pengurangan  ekspresi miRNA,

FOTO  Mekanisme Stimulasi Proliferasi dan Aktivasi Jalur Sinyal di kadar Seluler oleh 

 Insulin

Gambar disitasi dari Vallianou, et al. Metformin and cancer. Rev Diabet Stud. 2013;10:228–35)

IGF-1R: Insulin-like growth factor receptor 1 (Reseptor faktor pertumbuhan yang mirip  reseptor insulin)

P13K: Phosphoinositol-3-kinase pathway (Jalur kinase fosfoinositol 3)

MAPK: Mitogen-activated-protein-kinase (Protein kinase pengaktivasi pembelahan sel)

Keterangan: Insulin berikatan dengan reseptor insulin maupun reseptor faktor pertumbuhan yang  mirip  reseptor insulin. Ikatan ini mengaktivasi jalur kinase fosfoinositol 3 yang  memicu  jalur metabolik insulin maupun aktivasi MAPK yang akan memicu pertumbuhan dan proliferasi sel,

FOTO Mekanisme Penghambatan Karsinogenesis oleh Metformin

Gambar disitasi dari Park. Metformin and cancer in type 2 diabetes. Diabetes Metab J. 2013;37:113–6)

IGF-1R: Insulin-like growth factor receptor 1 (Reseptor faktor pertumbuhan yang mirip  reseptor insulin)

P13K: Phosphoinositol-3-kinase pathway (Jalur kinase fosfoinositol 3)

AMPK: Adonosine Monophosphat Activated Protein Kinases (Protein Kinase Pengaktivasi AMP) 

mTOR: mammalian Target of Rapamycin

Keterangan: Metformin melalui aktivasi AMPK menghambat glukoneogenesis di liver dan mendorong 

uptake glukosa di jaringan perifer melalui peningkatan kepekaan  insulin.  ini akan menurunkan insulin di sirkulasi dan mengurangi  ikatan insulin dengan reseptor insulin maupun IGF-1R yang  akan menghambat aktivasi transduksi sinyal pada sel kanker. Proses ini selanjutnya akan mengurangi 

pertumbuhan dan proliferasis sel kanker,