tuberkulosis2

 

Efek samping  neurologi ,antaralain : psikosis toksis, perubahan tingkah laku, hiperrefleksia, ototmelintir, konvulsi, parestesia, neuritis perifer, gangguan penglihatanneuritis optik, atropfi optik, tinitus, vertigo, ataksia,depresi, ingatan berkurang , somnolensi, mimpi berlebihan, insomnia, amnesia, euforia,
Metabolisme dan endrokrin: asetonuria, asidosis metabolik, proteinurea,defisiensi Vitamin B6, pelagra, kenekomastia, hiperglikemia, glukosuria,
Hematologi: trambositopenia, eusinofilia , methemoglobinemia,agranulositosis, anemia aplastik,, hemolisis, anemia, Saluran cerna: sakit ulu hati , sembelit,mual mulas perih kembung, muntah, Inracunasi lain: retensi kandung kemih pada pasien laki ,sakit kepala, takikardia, dispenia, mulut kering,  hipotensi postura, sindrom seperti lupus, rematik,eritemamtosus ,
 terlalu peka: limfadenitis, vasculitis ,demam, menggigil, keratitis,eropsi
kulit (bentuk morbili, mapulo papulo, purpura, urtikaria),
Hepatoracun: sakit kuning , hepatitis fatal,SGOT dan SGPT meningkat,
bilirubinemia,

awal tahun 1950  ditemukan obat tuberkulosis  Pirazinamid   ( gbr TBC   2828 )  yaitu analog struktural  dari nikotinamid,  Pirazinamid mampu membantu pasien
membunuh persistent tubercle bacilli di awal terapi tahap  intensif , Namun, selama 2 hari  pertama terapi, pirazinamid tidak melakukan  pergerakan  pergerakan  bakterisida terhadap bacilli yang mulai  tumbuh cepat , Meskipun begitu , akibat  pergerakan  sterilisasi  Pirazinamid  dalam keadaan asam di dalam makrofag atau  jaringan yang inflamasi, pirazinamid mampu membantu pasien  
memperpendek durasi terapi dari 12 bulan menjadi cuma hanya sekedar  6 bulan saja ,pirazinamid mampu membantu pasien  mencegah risiko kekambuhan ,
kegiatan  PZA  berbeda  terhadap Mycobacterium tuberculosis karena tidak
berefek pada mikobakteria lain ,Pirazinamid yaitu suatu prodrug sehingga   dikonversi ke dalam bentuk aktifnya, yaitu asam pirazinoat (POA), oleh enzim pirazinamidase (PZase) atau nikotinamidase mikobakteri.  manuver  pergerakan  pirazinamid masih samar.samar ,
Asam pirazinoat   bekerja  keras  melalui cara  penghambatan sistem enzim fatty acid synthase  (FAS) I yang berperan yang perlu dalam sintesis asam  mikolat Mycobacterium tuberculosis yang sedang memperbanyak diri , Kemungkinan
manuver pergerakan   pergerakan lainnya yaitu gangguan potensial membran di bawah keadaan pH asam atau  penghambatan translasi sesudah berikatan dengan komponen S1 dari subunit 30s ribosomal ,

 Gangguan potensial membrane terjadi akibat adanya penumpukan  asam
pirazinoat. Asam pirazinoat diekskresi oleh pompa  effux lemah, Pada keadaan asam, asam pirazinoat terprotonasi akan diserap  ulang  ke dalam sel dan
menumpuk  di dalam sitoplasma karena pompa  efflux yang  sudah tidak efisien lagi,    penumpukan  asam pirazinoat  menghasilkan penurunan pH intraseluler hingga nilai  dimana menonaktifkan sintesis asam lemak yang perlu  atau terjadi kerusakan seluler ,
berdasar  contoh  pergerakan  itu, mengakibatkan pirazinamid cuma hanya  sekedar aktif melawan Mycobacterium tuberculosis pada pH asam saja   dimana asam pirazinoat  mengalami  penumpukan   di dalam sitoplasma ,  anion
pirazinoat di bawah keadaan asam berfungsi sebagai pembawa proton yang mengirim ngirim  proton dari luar  membran ke dalam ruang intraseluler.  ini
mengurangi proton motive force dan berpengaruh pada produksi energi bakteri ,

 pada tahun 1950 dilakukan  Optimasi pirazinamid  sebagai kelanjutan   pergerakan  terhadap isonikotinamid. Hubungan struktur-kegiatan dari
senyawa ini sangat sulit untuk dijelaskan karena obat  ini tidak aktif di bawah keadaan kultur normal. sehingga, data SAR PZA diperoleh dari penelitian  in vivo pada hewan yang   terbatas ,

( gbr TBC   2929  )  
Penelitian awal SAR dilakukan secara in vivo pada turunan nikotinamid   dan PZA
pada hewan percobaan. Keberadaan pirazin heterocycle dengan suatu carbocamide pada posisi C2  yang perlu untuk kegiatan PZA. rekayasa carboxamide
dengan  hidrazid  , asam karboksilat ,tetrazol, nitril,  ( gbr TBC    2929b-e) memicu obat ini menjadi tidak  aktif sepenuhnya pada keadaan in vivo. Subtitusi atau
penggantian nitrogen gugus amida dengan metil  ( gbr TBC    2929f) atau gugus asetil (  gbr TBC    2929g)   tidak baik untuk kegiatan obat. Asam pirazinoat
( gbr TBC   2929e) dianggap sebagai metabolit aktif PZA. Oleh sebab itu, beberapa turunan ester (  gbr TBC   2929 h) disintesis dan ditemukan bersifat aktif secara in vitro namun tidak aktif secara in vivo.  ini kemungkinan dipicu adanya hidrolisis
sebelum waktunya atau kelarutan yang buruk, namun ,prodrug yang lebih stabil (aminomethylene) tidak menampakkan peningkatan aktifitas, kemungkinan karena prodrug itu bukan substrat untuk amidase, piridazin nucleus (29mn)  tionamid (29k) dan  pirimidin nucleus (29l) bersifat tidak aktif atau aktif namun lemah  sehingga PZA yaitu farmakofor (bagian dari struktur senyawa atau gugus-gusus pada senyawa  yang berinteraksi dengan reseptor atau target obat)
minimal, subtitusi kemudian pada gugus amida  atau perubahan pada cincin pirazin dicurigai  berusaha menurunkan kegiatan .Sebagai suatu prodrug, PZA memiliki 2 SAR  yaitu gugus  untuk berikatan dengan target dan gugus terkait aktivasi oleh PZase    ( gbr TBC  3030),

Gugus R 1 memiliki 2 fungsi  yaitu   bertanggung jawab atas semua  kegiatan yang telah dilakukan oleh  antibakteri dan berperan sebagai  spesies aktif
 Pertama, spesies aktif (asam pirazinoat), biasanya berada dalam bentuk anionik pada suhu  fisiologis dan tidak permeable/bioavailable.
Gugus  R1 sudah pernah  menutup nutupi   gugus asam dan  dicurigai membuat obat bisa  mampu melewati membrane sel, efek antibakteri dari  spesies aktif yang mustahil  tidak  masuk akal   yaitu proses selektif. Oleh sebab itu, penghilangan gugus R1  secara selektif oleh bakteri lain ditambah Mycobacterium tuberculosis  memberikan selektifitas yang  diharapkan, setiap struktur yang
bisa dihilangkan secara selektif oleh mikobakteria akan menjadi pilihan terbaik  untuk gugus R1,
.
Penambahan ester pada amida  sebagai  suatu prodrug ,  Ester  mampu membantu pasien  menghasilkan spektrum kegiatan yang  lebih  luas dibandingkan  amida tidak hanya itu saja  bahkan   ester  tidak  berani menampakkan cross-resistance dengan amida,  ini menandakan   bahwa ester
dan amida  sudah pernah  diaktivasi oleh enzim berbeda ,  Informasi terkait persyaratan struktural  untuk gugus aromatik sangat terbatas, struktur yang mengarahkan sifat asam  dengan pKa relatif lebih rendah bersifat lebih aktif
dibandingkan struktur yang mengarahkan pkA lebih tinggi. Oleh sebab itu, asam pirazinoat memiliki  kegiatan lebih baik dibandingkan asam nikotinat. pKa
spesies bentuk aktif bisa mempengaruhi  struktur sistem aromatik dan  subtitusinya


Kadar hambat minimum (KHM) terhadap Mycobacterium tuberculosis  sebesar 6-50 µg/mL pada pH   5,5 ,  KHM >  2000 µg/mL diperlukan untuk Mycobacterium smegmatid pada pH  sama ,


Pirazinamid menjadi  bagian dari   terapi meningitis tuberkulosis,
Pirazinamid mampu membantu pasien   memperpendek terapi dari 12 bulan menjadi cuma hanya sekedar  6 bulan saja,  dengan jalan  membunuh organisme yang tidak terpengaruh oleh obat anti-tuberkulosis lain, khususnya pada lingkungan  Mycobacterium,  pemakaian Pirazinamid pada 2 bulan pertama
terapi mampu mengurangi durasi terapi. Pirazinamid  mengurangi tingkat kekambuhan ,  saat pirazinamid ditambahkan pada campuran  streptomisin (STR) dan INH , Pirazinamid  bisa melintasi meninges, Pirazinamid  dipakai dalam  campuran bersama obat lain seperti  RIF dan  INH ,
pada terapi Mycobacterium tuberculosis, Regimen terapi paling  sering dipakai yaitu PZA,  ETH, INH, RIF, setiap  hari selama 2 bulan dilanjutkan RIF dan  INH ,tiga kali  per minggu selama 4 bulan,
Pirazinamid dianggap khusus  untuk spesies mikobakteria dan melaksanakan sifat  antibakteri di bawah keadaan khusus  (pH asam). Mycobacterium leprae dan
bovis  kebal secara intrinsik pada   PZA. PZAase disebar sebarkan secara merata  di dalam  bakteri namun efikasi PZA terhadap Mycobacterium tuberculosis
dan  organisme lain terbatas,  Semua strain  mikobakterial bovine kekurangan kegiatan PZAase  karena point mutation pada gen pncA, suatu gen pengkode enzim pirazinamidase (PZAse). Mycobacterium  smegmatis  kebal pada  PZA, kemungkinan  karena sistem efflux yang  efisien sehingga tidak terjadi penumpukan POA di dalam sel ,
Keamanan pemakaian PZA  pada anak-anak belum  ditetapkan. Hati-hati pemakaian pada pasien  dengan adanya  riwayat diabetes melitus,encok ,  gangguan fungsi ginjal, tukak peptik, Efek samping pemakaian PZA
seperti dysuria, malaise, mual mulas perih kembung muntah, demam,  anemia sideroblastik,luka liver, artalgia, anoreksia, muntah, Efek samping pada manuver pergerakan penjendalan darah atau integritas vaskuler dan reaksi terlalu peka  seperti urtikaria, pruritis dan eksim kulit juga mungkin terjadi
Pirazinamid harus  dihentikan dan tidak dimulai lagi jika tanda kerusakan
hepatoseluler atau hiperurisemia bersama gout atritis akut muncul ,
Pirazinamid tidak boleh diberikan  pada pasien dengan kerusakan hati parah atau gout akut,  PZA meningkatkan kadar serum asam urat sehingga  memicu arthralgia nongoutt. saat dipakai  dalam campuran dengan INH dan  atau RIF maka cenderung   memicu hepatoefek racun.

pada tahun 1957 untuk pertama kalinya  Rifamisin diisolasi  dari  Amycolatopsis ( Streptomyces) mediterranei ,  pada mulanya  kelas obat ini yaitu agen terapi yang kurang diminati karena  waktu paruhnya pendek, potensinya yang  terlalu rendah, kelarutan rendah, bioavailabilitasnya rendah hanya aktif saat  diberikan secar intra vena, Namun, rekayasa struktural dari rifamisin alami menghasilkan  turunan dengan potensi tinggi dan  tersedia dalam bentuk oral,Rifamisin yaitu salah satu golongan antibakteri paling  efektif yang  dipakai secara luas dalam terapi tuberkulosis saat ini, Saat ini, ada 3 senyawa semisintetik dari kelas ini yang dipakai dalam terapi, yaitu  rifabutin, rifampisin,  rifapentin  (gbr TBC  3131). Rifampisin  saat ini  aktif  mengurangi durasi terapi dari 12 bulan hingga sekarang menjadi 6 bulan,produk  terbaru kelas  Rifampisin  ini  yaitu  rifapentin dan rifabutin, memiliki  keuntungan tinggi  dibandingkan rifampisin  yaitu seperti  pengurangan kemungkinan interaksi obat-obat  dan atau kegiatan melawan beberapa strain reisten rifampisin,waktu paruh lebih panjang,

  Perbandingan rifalazil, Rifampisin, rifapentin, rifabutin sebagai obat anti-tuberkulosis .

Senyawa    :  Rifampisin (1966)
kelebihan   :  Sebagian besar  bertanggung jawab untuk perpendekan terapi dari 12 menjadi 6 bulan
kekurangan   :   Interaksi obat  dan kekebalan obat
manfaat   pemakaian :   Komponen kunci regimen lini pertama

Senyawa    :   Rifapentin (1976)
kelebihan   :   Waktu paruh lebih panjang dari rifampisin, hanya sedikit mengurangi induksi CYP450
kekurangan   :  kekebalan silang dengan rifampisin, interaksi obat, efek makanan
manfaat   pemakaian :   Agen potensial untuk terapi intermittent.

Senyawa    :    Rifabutin (1979)
kelebihan   :  Kadar jaringan  lebih tinggi, mengurangi induksi CYP450 dan aktif terhadap beberapa strain  kebal rifampisin,
kekurangan   :  kekebalan silang sebagian dengan rifampisin, ketersediaan oral   rendah
manfaat   pemakaian :   Terapi untuk MAC, pemakaian potensial pada koinfeksi tuberkulosis-HIV.

Senyawa    :  Rifalazil (1990)
kelebihan   :  Sangat potensial, tidak ada induksi  CYP450, waktu  paruh  lebih panjang dari rifapentin, aktif terhadap beberapa strain kebal rifampisin,
kekurangan   : kekebalan silang  sebagian dengan rifampisin, perubahan warna kulit, gejala mirip flu
manfaat   pemakaian : pemakaian potensial untuk terapi intermitten dan ko-infeksi tuberkulosis-HIV

Rifamisin mengandung suatu inti aromatik yang dihubungan pada ke dua sisi oleh suatu jembatan alifatik,  Rifamisin mudah menyebar melalui membrane sel
Mycobacterium tuberculosis karena obat ini bersifat  lipofil ,  kegiatan bakterisida
dikaitkan dengan kemampuan obat ini untuk menghambat transkripsi akibat ikatan dengan afinitas  tinggi pada DNA-dependent RNA polimerase,
Walaupun target molekuler rifampin telah  dicirikan dengan baik, manuver pergerakan  dari  kelas obat ini masih belum  jelas ,

rekayasa kimia dari produk alami menghasilkan rifampisin sintetis  untuk
peningkatan profil farmakologi. Ringkasan SAR  pada  ( gbr TBC 31 31 ).Empat gugus hidroksi pada posisi C23, C1, C8, C21   dari kerangka rifamisin  yang perlu untuk  kegiatan antibakteri,  Setiap rekayasa terhadap gugus  hidroksi ini (kecuali konversi C1-OH menjadi =O) memicu penurunan kegiatan. Perubahan lain
pada konformasi gugus hidroksi ini   menghasilkan senyawa non aktif. berdasar
struktur kristal rifampisin-RNA polymerase, gugus  hidroksi ini berinteraksi langsung dengan RNA  polymerase melalui ikatan hidrogen. Setiap rekayasa yang menganggu interaksi itu akan  menghasilkan senyawa dengan penurunan afinitas
ikatan ,

Saturasi 1 atau lebih ikatan rangkap pada C28/C29 ,C16/C17, C18/C19   menghasilkan  hanya sedikit berkurang dibandingkan senyawa
induknya  atau  senyawa dengan kegiatan sebanding ,rekayasa ini tidak  menonjol  untuk memicu perubahan potensi  dibandingkan senyawa induknya,  Produk deasetilasi  C25 sering diteliti sebagai metabolit rifamisin,
Metabolit hidroksi C25 ini  sama potensialnya dengan senyawa induknya. rekayasa lain pada  gugus asetil  menghasilkan senyawa potensial  dengan
sifat fisika-kimia berbeda. namun setiap rekayasa pada posisi ini bisa bersifat “
sementara  karena gugus ester pada posisi ini bisa dipotong  dengan cepat secara in vivo ,
Turunan rifamisin yang perlu  yaitu senyawa  hasil rekayasa pada posisi C3 dan C4.
Secara struktural, posisi ini mengarahkan pada ruang terbuka tempat ikatan RNA polymerase dan memungkinkan rekayasa  menonjol dan Secara sintesis, posisi ini  mudah direkayasa  ,  

rekayasa pada posisi C3 dan C4 selalu   menghasilkan komponen dengan peningkatan sifat  fisika-kimia dan profil farmakokinetik yang menonjol  
,rekayasa rifampisin menghasilkan rifapentin, suatu analog siklopentil dari
rifampisin. Rifapentin memiliki waktu paruh  lebih  panjang dari rifamisin sehingga bisa dipakai dalam sebagai terapi intermittent. Rifabutin
dihasilkan dengan menghubungkan posisi C3 dan C4 untuk membentuk struktur spiro. Molekul ini memiliki  keuntungan relatif terhadap rifampisin dalam hal
peningkatan pengkhususan jaringan dan pengurangan induksi enzim CYP450. Rifalazil yaitu anggota lebih  baru di  kelas rifamisin yang saat ini berada pada masa masa
pengembangan ,  Senyawa ini  memiliki gugus benzoxazino menyatu pada posisi C3  dan C4 dan memiliki waktu paro panjang (61 jam), tidak mengalami induksi CYP450 menonjol  dan  kegiatan terhadap bakteri kebal rifampisin tertentu ,
 Struktur rifalazil,rifampisin,  rifapentin, rifabutin pada (gbr TBC   3232)


Efek samping  rifamisin yaitu perubahan fungsi liver, gejala mirip influenza ringan, hepatoefek racun , Selain itu, akibat kromofor furanonapthoquinon di dalam struktur rifamisin, cairan tubuh seperti  air mata , keringat,  urin bisa menjadi berwarna oranye , Rifamisin  bisa berinteraksi dengan obat antiretroviral
Rifampisin yaitu induser CYP3A paling kuat sedang rifabutin yaitu induser paling lemah  sehingga rifabutin lebih disukai untuk pasien HIV tuberkulosis ,


Rifampisin terikat pada β-subunit pada DNA-dependent  RNA polymerase sehingga terjadi penghambatan transkripsi, Akibatnya organisme mati,  Rifampisin   berikatan dengan β-subunit di dekat saluran RNA/DNA,  menutupi pemindahan perpanjangan rantai RNA sesudah penambahan 2 hingga 3 nukleotida ,
Rifampisin mampu membantu pasien membunuh  bacilli dormant baik di
lokasi seluler maupun ekstraseluler,manuver pergerakan aksi  rifampisin sama dengan manuver pergerakan aksi rifamisin,Rifampisin yaitu salah satu obat anti-tuberkulosis paling  efektif, Rifampisin  dicampuran bersama INH, RIF membentuk dasar regimen terapi campuran obat. Rifampisin aktif melawan bacilli growing dan nongrowing (metabolism lambat), Rifampisin yang dicampuran dengan PZA  memungkinkan perpendekkan terapi rutin dari 1 tahun menjadi 6 bulan,
 Spektrum kegiatan Rifampisin yaitu bakterisida spektrum luas dengan aktifitas terhadap sebagian besar  gram positif dan beberapa organisme gram negatif (termasuk  Mycobacterium tuberculosis  dan   Pseudomonas aeruginosa)
Kadar hambat minimum terhadap Mycobacterium  tuberculosis H37Rv yaitu 0,4 µg/mL , KHM pada rentang nilai 0,1– 0,39 µg/mL  melawan H37Rv ,

RIF menampakkan aktifitas  efektif  terhadap bakteri yang masih tersisa di tahap
terapi lanjutan, peningkatan dosis dari 600 mg ke 900  mg setiap hari akan mempercepat proses sterilisasi ,

Rifampisin  jarang  memicu hepatoefek racun,  Namun pemakaian pada pasien dengan gangguan  hepar bisa  menjadi parah ,

Rifampisin 10 mg/kg  memicu  hepatoefek racun  pada  5% masalah dan uji perubahan fungsi hati ,terjadinya hepatitis dan reaksi terlalu peka  seperti gagal ginjal ,trombositopenia, anemia hemolitik , keberadaan bilirubin ,Elevasi tidak bergejala dari serum enzim  transaminase, peningkatan serum asam empedu ,
bilirubin,Elevasi serum alkalin, fosfatase  menampakkan  efek racun RIF. Rifampisin memicu pewarnaan oranye hingga merah pada seluruh cairan tubuh ,
Efek samping  rifampisin pada gastrointestinal seperti mual mulas perih kembung, muntah dan diare, Efek samping  rifampisin yaitu hipotensi, syok  ,nafas pendek,  organic brain syndrome ,bingung, letargi, ataksia, pusing , pandangan kabur, neuropati perifer mempengaruhi anggota badan, otot dan sendi  dalam bentuk kebas dan nyeri,

Kadar hambat minimum terhadap Mycobacterium  tuberculosis H37Rv untuk Rpt yaitu 0,031  µg/mL sedang Rfb yaitu < 0,015 µg/mL ,
rifabutin dan  Rifapentin  yaitu turunan baru dari rifamisin, manuver pergerakan aksi 2 obat ini sama dengan rifampisin,Kedua agen ini memiliki berpotensi untuk  memperpendek durasi terapi ,waktu paruh plasma  lebih panjang, paparan lebih baik, Potensi hepatoracun kedua agen ini menurun dibandingkan rifampisin,  Walaupun rifapentin dan rifabutin menginduksi sistem
enzim CYP3A4, mereka menampakkan interaksi obat lebih sedikit dibandingkan rifampisin (khususnya  dengan ART) ,

rifabutin dan Rifapentin  aktif melawan mikobakteria pada spektrum sama dengan
rifampisin. secara in vitro  rifabutin dan Rifapentin     lebih aktif dibandingkan rifampisin  dalam melawan Mycobacterium  leprae ,Mycobacterium avium  complex (MAC), Mycobacterium tuberculosis,

 pada tahun 1998  Rifapentin dinyatakan  sebagai obat  , Rifapentin yaitu suatu rifampisin aksi panjang dan pemakaiannya terbatas untuk  pasien HIV negatif dengan sputum negatif  pada 2 bulan pasca terapi , tidak ada efek samping dari pemberian  Rifapentin sekali seminggu hingga dosis 1200 mg,
 Gejala “flu-like” pada terapi rifampisin tidak terjadi sesering pada terapi rifapentin
saat rifampisin 2 x perminggu dibandingkan dengan rifapentin 1 x perminggu.  itu
dipicu turunnya reaksi sistem kekebalan tubuh terhadap rifapentin dibandingkan rifampisin , Efek samping   yaitu  gastrointestinal dengan frekuensi  sama dengan rifampisin , hepatitis,  kardiovaskuler, sistem pernapasan, sistem saraf pusat,

Etambutol
Etambutol dipakai  sebagai terapi pembantu tuberkulosis paru khususnya  yang  kebal obat,Etambutol  sebagai  obat ke tiga  untuk terapi empiris Mycobacterium avium dan   tuberculosis ,Etambutol efektif melawan mikroorganisme  dari genus   Mycobacterium , Hampir semua strain Mycobacterium  tuberculosis ,  kansasii dan  strain Mycobacterium avium complex (MAC) peka terhadap etambutol ,
kegiatan anti tuberkulosis dari etambutol (gbr TBC   3333)  pertama kali  terjadi pada tahun 1961,  Etambutol  memiliki  kegiatan sterilisasi sangat lemah  namun berusaha membantu pasien membunuh bacilli yang  memperbanyak diri ,   Etambutol sedikit  berperan dalam perpendekkan waktu terapi,

EMB
EMB  untuk mencegah munculnya kebal dari  obat lain di dalam terapi campuran manuver pergerakan aksi Obat  EMB  ini menghambat enzim ,  arabinosil transferase (embB) yang terlibat dalam  biosintesis dinding sel ,
Kilburn dan  Takayama  pada 1989  sudah pernah  menampakkan bahwa EMB menghambat transfer arabinoglaktan ke dalam  dinding sel Mycobacterium smegmatis sehingga terjadi penumpukan penumpukan asam mikolat,
SQ-109, suatu senyawa sangat lipofilik dan memiliki manuver pergerakan aksi berbeda dari etambutol,
Interaksi EMB dengan target  molekulernya sangat stereokhusus, hanya 1 dari 4
enantiomer yaitu (S,S)-etambutol yang aktif melawan  Mycobacterium tuberculosis,
pada struktur  EMB diketahui  bahwa ukuran dan sifat gugus alkil pada nitrogen etilendiamin sangat yang perlu untuk .kegiatan EMB, small α-branched alkyl group lebih efektif dari rantai  alkil bercabang pada posisi selain α dan bahwa rantai
alkil yang lebih panjang merugikan kegiatan ,  Perubahan pada area  penghubung molekul bersifat merugikan karena setiap perpanjangan, pemasukkan heteroatom
atau pembuatan cabang pada penghubung etilen  memicu penurunan kegiatan,  
sikloalkilamin dan  arildiamin  kurang efektif  dibandingkan senyawa induknya,  unit etilendiamin yaitu  farmakopor minimum yang diperlukan untuk kegiatan
anti bakteri,  Setiap perubahan pada sifat basa gugus amino memicu penurunan kegiatan anti mikroba  dengan pengecualian subtitusi amina dengan amida
yang mempertahankan kegiatan parsial beberapa  analog ,   SAR dari
etilendiamin ada  pada (  gbr TBC  3434A  )
Potensi in vitro melawan Mycobacterium tuberculosis
Kadar hambat minimum yang diperlukan terhadap Mycobacterium tuberculosis (H37Rv) yaitu 0,5 µg/Ml,
 Efek  samping  EMB yaitu pusing, kebingungan,  disorientasi , halusinasi , pruritus, nyeri sendi, gastrointestinal upset, nyeri perut, malaise,
EMB  bisa  menghambat aktifitas sterilisasi obat anti-tuberkulosis lain  paling tidak pada 14 hari pertama terapi juga  memiliki kegiatan  sterilisasi yang kurang
 saat EMB dipakai sebagai obat utama dalam regimen intermitten, pasien mengalami tingkat  kekambuhan tinggi ,
Etambutol tidak boleh dipakai sendiri karena risiko terjadinya mutan kebal,
disarankan  campuran etambutol dengan INH  atau streptomisin (STR) ,
Neuropati optis dan hepatoefek racun kadang bisa dialami oleh pasien akibat pemakaian  obat ini,  keberadaan di atas 10 µg/mL bisa  memperburuk penglihatan. Efek ini mungkin  terkait dengan dosis dan durasi terapi. Namun,
efek samping itu bersifat reversibel (akan kembali normal sesudah pemberian obat dihentikan pemulihan bisa tertunda hingga1 tahun atau lebih)  
 efek racun etambutol yaitu Neuropati optik ,Neuropati optis seperti neuritis optis atau retrobulbar neuritis memiliki  sifat , yaitu kerusakan penglihatan, penurunan ketajaman penglihatan, scotoma, kebutaan warna ,
 Kejadian itu terjadi saat pasien tidak melakukan pemeriksaan neuritis optis ataupun retrobulbar neuritis,  hepatoefek racun juga bisa terjadi  , Oleh
karena itu, penilaian fungsi hati secara baseline dan periodik sebaiknya dilakukan selama terapi, Obat lini kedua bersifat kurang efektif   dan lebih racun jika  dibandingkan obat lini pertama  , Obat lini kedua  ini kebanyakan dipakai pada terapi MDR-tuberkulosis dimana waktu terapi total  diperpanjang dari 6 ke 9 bulan , Obat lini kedua digolongankan ke dalam 3 golongan berdasar prioritasnya  secara menurun, yaitu aminoglikosida injeksi dan polipeptida (golongan 2), fluorokuinolon (golongan 3) dan obat oral lain(golongan 4).

Aminoglikosida
 pada Aminoglikosida injeksi dan polipeptida, Pemberian parenteral diperlukan karena agen golongan ini memiliki sifat polar,
  Aminoglikosida Antituberkulosis aminoglikosida yaitu  antibiotik spektrum luas dengan kegiatan bakteriostatik. Antibiotik golongan ini diisolasi dari spesies
Streptomyces, Struktur antibiotik golongan ini terdiri  dari dasar gugus fungsi aglikon dan mono atau  disakarida yang terikat oleh ikatan glikosidik.
pemakaian terapetik dibatasi oleh adanya efek  samping  otoefek racun dan nefroefek racun,
ada banyak   aminoglikosida alami dan semisintetik  yang tersedia untuk terapi berbagai  infeksi bakteri,  Streptomisin memiliki  gugus streptidin khas sedang  
aminoglikosida lainnya memiliki  moiety 2-deoxistreptamin. Hubungan
struktur-kegiatan kelas obat ini belum  diketahui terutama  Mycobacterium tuberculosis. Masing masing anggota aminoglikosidamemiliki binding site dan manuver pergerakan  aksi berbeda.,
Spektrum kegiatan Aminoglikosida dipakai  untuk infeksi bakteri aerobik,
gram negatif seperti Enterobacter,Pseudomonas, Actinobacter
Mycobacterium  tuberculosis  peka terhadap obat Aminoglikosida  ini. Bakteri gram positif bisa diterapi  dengan obat Aminoglikosida ini, namun alternatif dengan efek racun lebih rendah
cenderung lebih dimanfaatkan. Efek sinergisme antara aminoglikosida dan
beta laktam dihasilkan pada  pemakaian terapi campuran pasien dengan infeksi streptococcus, khususnya endokartitis,


Streptomisin
golongan  Aminoglikosida   kurang aktif terhadap mikobakteri dalam keadaan nonreplicating,Nefroefek racun, otoefek racun ,
Streptomisin dan kanamisin (Km) yaitu produk alami obat  dari golongan ini  ,  amikasin (Amk) yaitu senyawa semisintetik  diturunkan dari kanamisin. Aminoglikosida memiliki kegiatan intraseluler terbatas  sehingga tidak efektif jika diberikan secara oral ,
Kanamisin (Km) dan amikasin (Amk) dipakai untuk terapi strain Mycobacterium tuberculosis kebal isoniazid  dan  rifampisin ,
Streptomisin menjadi  alternatif obat  lini pertama ,Obat  Streptomisin  ini ditambahkan pada regimen lini  pertama pada pasien yang sebelumnya telah diterapi dan ada kecurigaan mengalami kekebalan obat ,streptomisin kurang  efektif dibandingkan isoniazid dan rifampisin ,Streptomisin yaitu aminosiklitol  glikosida dengan struktur  pada  ( gbr TBC 3535 ),
Streptomisin (Stm/S) yaitu antibiotik pertama yang  dipakai untuk tuberkulosis,  segera sesudah pemakaian streptomisin  kekebalan muncul akibat pemberiannya
sebagai monoterapi ,Streptomisin menghambat inisiasi  translasi pada sintesis protein ,  streptomisin berikatan pada 4  nukleotida 16S rRNA dan asam amino tunggal pada ribosomal protein S12  yang masing-masing dikode oleh gen  rrs dan rpsL. Ikatan ini memicu  perubahan ribosomal sehingga terjadi  penghambatan sintesis protein dan salah pembacaan mRNA ,Akibatnya terjadi kematian sel,
 Efikasi pada pasien Streptomisin paling tidak beracun diantara kedua aminoglikosida lain yaitu  amikasin dan kanamisin,  Streptomisin bersifat efektif  sebagai  agen terapi tunggal, namun perkembangan kekebalan sangat  cepat, sampai sekarang aminoglikosida masih menjadi obat  terapi tuberkulosis walaupun tidak sebagai lini pertama,
 adanya efek neuroracun  pada pemakaian streptomisin,  Risiko reaksi neuroracun berupa neuritis perifer,  arachnoiditis,disfungsi cochlear,ensefalopati ,  vestibular, disfungsi saraf optis,   pada  pasien  pre-renal azotemia pengidap fungsi ginjal lemah  , Aminoglikosida memiliki efek otoefek racun dengan tingkat kejadian   10% , Reaksi efek samping yang   terjadi: demam, urtikaria, vestibular
ototoxicities (  muntah,vertigo,mual mulas perih kembung ), angioneurotik edema, eosinophilia ,paresthesia wajah, rash,
Streptomisin  yaitu jenis aminoglikosida yang  paling tidak nefroracun namun sangat  otoracun dibanding obat lain dari golongan aminoglikosida ,
Streptomisin tidak diberikan   pada pasien dengan gangguan ginjal, efek racun Streptomisin  pada pasien dengan gangguan ginjal  ini dipicu oleh ketidakmampuan ginjal untuk  mengeluarkan obat pada kecepatan yang sama seperti pasien  normal,
Kadar hambat minimum  terhadap Mycobacterium tuberculosis yaitu
0,5 – 1 µg/mL ,Spektrum kegiatan  Sama dengan streptomisin.
Walaupun amikasin  menampakkan kegiatan in vitro  terbaik dibandingkan anggota aminoglikosida lainnya, namun amikasin belum dipakai pada terapi tuberkulosis. mungkin dipicu oleh  biaya dan efek racun yang
dimiliki obat ini ,  efek samping efek racun potensial  pada pasien sama dengan  streptomisin. Seperti  aminoglikosida lain, efek racun
bisa terjadi karena efek terhadap saraf kranial ke  delapan dan berakibat pada
kehilangan keseimbangan ,pendengaran atau  keduanya  , Amikasin lebih
mempengaruhi fungsi  pendengaran, Neuroefek racun (paralisis otot dan apnea),
anemia, hipotensi,  sakit kepala, tremor, mual mulas perih kembung, rash ,nefroefek racun, demam,

Kanamisin
Mycobacterium tuberculosis ,Kadar hambat  minimum (KHM) kanamisin
yaitu 2 µg/mL ,   Sama dengan streptomisin, Efikasi pada pasien
Kanamisin lebih  racun dibandingkan streptomisin, Kanamisin  memiliki kegiatan
antibakteri terlemah dibandingkan  aminoglikosida lain ,
efek racun potensial pada pasien obat ini sama dengan streptomisin. Kanamisin bisa  memicu  gangguan fungsi ginjal,  lesi ulseratif usus ,eightcranial-nerve  impairment, obstruksi usus,
Kanamisin dan amikasin  yaitu aminoglikosida yang menghambat sintesis protein dengan menghambat fungsi normal ribosoMycobacterium  Aminoglikosida terikat pada 16S rRNA subunit 30S ribosomal bakteri sehingga mengganggu
perpanjangan rantai peptida pada bakteri. Akibatnya  sintesis protein juga terhambat ,Kanamisin    ( gbr TBC 3636 ),  dan amikasin   ( gbr TBC 3737 ),  tidak bisa dipakai untuk melawan Mycobacterium  tuberculosis dormant,

Antibiotik ini juga menghambat sintesis protein. Obat ini akan mempengaruhi
subunit ribosomal, manuver pergerakan aksi itu  bersifat unik diantara antibiotik penarget  ribosoMycobacterium Tuberaktinomisin berikatan dengan  jembatan antar subunit B2a yang terbentuk  oleh interaksi antara  16s rRNA dan  23S ,
ini  mencegah translokasi ribosom di  sepanjang mRNA. tuberaktinomisin  dan  Aminoglikosida  berbagi selektifitas terbatas  sebagai penyebab kesalahan translasi pada ribosom mitokondrial mamalia,  ini juga  terkait dengan nefroefek racun  dan efek samping  otoefek racun ,

Kapreomisin
Kapreomisin      ( gbr TBC 3838  ),  memiliki  kegiatan poten untuk melawan tuberkulosis yang sulit ditangani atau MDR-tuberkulosis ,Kadar hambat minimum  terhadap Mycobacterium tuberculosis (H37Rv) yaitu 2 µg/mL, Kapreomisin efektif
melawan Mycobacterium tuberculosis dan Mycobacterium aviu,
Kapreomisin  disarankan untuk infeksi paru akibat Mycobacterium tuberculosis yang  peka kapreomisin jika obat   asam aminosalisilat,  streptomisin,INH, rifampisin, etambutol, tidak efektif. Kapreomisin telah dipakai sebagai obat lini kedua sejak  tahun 1980 . Namun, pemakaian kapreomisin dibatasi oleh efek racun renal dan pendengaran,Kapreomisin menampakkan  efek samping terhadap pendengaran, elevasi blood urea  nitrogen (BUN) di atas 20 mg/100
mL. Adanya elevasi BUN atau  gejala kerusakan ginjal lainnya  menampakkan  bahwa  pemberian kapreomisin harus  dikurangi dosisnya atau  dihentikan. Penentuan fungsi  ginjal secara periodik disarankan selama terapi  dengan kapreomisin, Sebagian besar pasien memiliki  eosinophil lebih dari 5% saat menerima injeksi kapreomisin  harian. Eosinofil akan menurun dengan pengurangan dosis kapreomisin hingga 2 atau 3 gram per minggu. Gejala efek samping  yang potensial akibat pemakaian  kapreomisin yaitu   nefroefek racun, terlalu peka, nyeri pada tempat injeksi,pendarahan tidak biasa,  hypokalemia,perubahan hasil uji fungsi liver,  gangguan keberadaan komponen kimia (elektrolit) dalam  darah , penyumbatan neuromuscular, otoefek racun pendengaran dan vestibular, nyeri,  Luka bernanah , trombositipenia ,kelainan  darah, rash (reaksi alergi),
pada tahun 1961 , Kapreomisin diisolasi dari Streptomyces capreolus ,
viomisin dihasilkan dari berbagai spesies Sreeptomyces dan pertama kali  sebagai anti tuberkulosis pada tahun  1951. Kedua obat ini  sediaan parenteral. kapreomisin dan viomisin memiliki efek  nefroracun dan otoefek racun
Kapreomisin (Cm) dan viomisin (Vim) atau  tuberaktinomisin yaitu antibiotik polipeptida siklik  dari spesies Streptomyces dengan aktifitas bakteriostatik,  Kedua obat ini secara struktural saling .terkait dan memiliki manuver pergerakan aksi, farmakokinetik,  potensi dan profil efek racun mirip dengan
aminoglikosida.

Fluorokuinolon
Sterling-Winthrop  Institute pada tahun 1962 mengungkapkan Fluorokinolon
Fluorokinolon yaitu suatu antibakteri sintesis dengan  spektrum luas, Fluorokinolon sebagai suatu cemaran dalam sintesis  antimalaria kloroquin ,Hasil sampingan ini  yaitu nalidixic acid    ( gbr TBC  3939   ),    pada tahun 1963 untuk terapi infeksi saluran kencing akibat  Gram negatif , Walaupun nalidixic acid memiliki bioavailabilitas baik  dan sintesis yang mudah, pemakaian  obat ini terbatas  karena profil farmakokinetik buruk dan spektrum antibakteri yang sempit  Pada tahun 1980, suatu  antibakteri fluoroquinolone dengan spektrum luas ditemukan.  Antibakteri itu yaitu norfloksasin, Norfloksasin  memiliki peningkatan kelarutan dibandingkan nalidixic  acid ,peningkatan profil farmakokinetik, perpanjangan  waktu paruh ,
 Norfloksasin dan  beberapa generasi kedua fluoroquinolone lain seperti
ciprofloksasin (pertama kali diketahui pada tahun 1982 oleh Bayer), ofloksasin ( gbr TBC  3939 d  ), (pertama kali  pada  tahun 1983 oleh Daiichi Pharmaceutical CO., Ltd.,) dan  levofloksasin telah terbukti relatif aman ,
Fluorokuinolon yang dipakai dalam terapi tuberkulosis yaitu fluorokuinolon generasi ke dua dan ketiga, yaitu levofloksasin (Lfx), ciprofloksasin (Cfx), ofloksasin (Ofx), dan fluorokuinolon generasi ke empat yang paling efektif yaitu
gatifloksasin (Gfx) dan  moksifloksasin (Mfx) ,
 Regimen terapi  dengan dua obat terakhir (Mfx dan Gfx) telah menampakkan
potensi untuk perpendekkan waktu terapi tuberkulosis. Saat ini dua obat
terakhir itu sedang dalam uji  tahap III dan diajukan sebagai antibiotik lini pertama , Golongan fluoroquinolon bisa diberikan secara  parenteral atau   oral ,
Fluoroquinolon
Fluoroquinolon yaitu suatu agen bakterisida,  Fluoroquinolon ini bekerja melalui penghambatan  topoisomerase II (DNA gyrase) dan topoisomerase IV,
2 enzim  untuk kemampuan bertahan bakteri. Protein itu dikode masing-masing oleh gen  parE, gyrA, gyrB, parC . Mycobacterium tuberculosis hanya memiliki
topoisomerase II sebagai target dari fluoroquinolon , Topoisomerase II yaitu suatu
heterotetramer yang terbentuk atas 2 subunit α dan β yang dikode masing-masing oleh gen gyrA dan gyrB. Fungsi topoisomerase ini yaitu sebagai katalisator
DNA supercoil ,  Fluoroquinolon akan terikat pada gyrase dan menghambat
supercoiling sehingga terjadi gangguan proses seluler  tergantung topologi DNA ,
penelitian hubungan struktur-kegiatan golongan  fluoroquinolon belum dilakukan terkait kegiatannya  terhadap mikobakteria namun SAR fluoroquinolone
pada beberapa bakteri lain bisa dipakai untuk  perkiraan SAR golongan ini sebagai anti Mycobacterium  tuberculosis. Hubungan struktur-kegiatan itu disederhanakan ( gbr TBC  4040   ),   rekayasa pada N1 mengendalikan potensi
terutama jika siklopropil kurang elektron dan tegang secara sterik menjadi optimal kemudian diikuti oleh subtituern berupa 2,4-difluorophenyl dan t-butyl,
Subtituen ini juga mengendalikan kegiatan Gram negatif dan Gram positif. Gugus 2,4-difluorophenyl akan meningkatkan kegiatan terhadap  bakteri anaerob. Posisi C2 berada di dekat tempat ikatan DNA-gyrase dengan demikian atom hidrogen
sterik ringan pada posisi R2 bersifat optimal ,Moiety (bagian atau gugus dari suatu  molekul/senyawa) dikarbonil  untuk  mengikat DNA gyrase,  itu sangat  yang perlu untuk kegiatan . rekayasa C5  mengendalikan potensi in vitro saat kelas gugus  paling aktif menjadi gugus kaya electron yang kecil seperti –NH2, - OH dan CH3 (242). rekayasa C5 mempengaruhi kegiatan terhadap organisme Gram negatif dan Gram posititf. Atom  fluor pada posisi C6 meningkatkan penghambatan DNA gyrase dan bisa  meningkatkan KHM senyawa sebesar 100 kali lipat  dibandingkan subtitusi lain ,  Subtituen paling aktif pada posisi C7 telah
memiliki anggota heterosiklik nitrogen dengan  anggota 5 atau 6 dimana pirolidin bisa meningkatkan  kegiatan terhadap Gram negatif. Posisi C8  mengendalikan penyerapan dan waktu paro dan  mengoptimalkan rekayasa untuk efikasi in vivo
 Beberapa rekayasa yang  membentuk suatu jembatan N1 ke C8 juga telah
 dilakukan contohnya yaitu pada ofloksasin  (39d) dan levofloksasin (39e). Keduanya  menampakkan penghambatan gyrase yang menonjol
Kadar hambat minimum (KHM)  terhadap Mycobacterium tuberculosis (H37Rv) yaitu 0,5  µg/mL) ,
Levofloksasin
Levofloksasin dipakai dalam campuran dengan obat lain untuk terapi tuberkulosis
contohnya 750 mg/ hari secara banyak  dipakai pada terapi lini kedua. Dosis ini
dipakai pada terapi lini kedua ,Pasien penerima obat golongan fluoroquinolone akan mengalami  fotoefek racun sedang hingga parah sesudah  terpapar sinar matahari langsung. Seperti obat  quinolone lainnya, Lfx juga memicu gangguan kadar gula darah termasuk hipoglikemik dan hiperglikemik simptomatik.
ini terjadi khususnya pada pasien DM yang  juga mengkonsumsi terapi oral anti diabetes  contohnya glibenklamid atau gliburid  atau insulin, aritmia juga  
terjadi pada pasien infark miokard dan  perpanjangan interval QT (penanda ventrikulartakiaritmia potensial dan resiko kematian mendadak) atau pemakaian obat keadaan ini  (contohnya  sotalol dan  amiodarone ) bersama obat golongan quinolone. Pasien lanjut usia kemungkinan lebih rentan mengalami efek
samping berupa perpanjangan interval QT  Perhatian perlu diberikan pada
pemakaian Lfx bersama dengan obat dengan  efek perpanjangan interval QT seperti anti￾aritmia kelas IA atau kelas IIII atau pasien  dengan perpanjangan interval QT dan  hipokalemia tidak terkendali. Perhatian pemakaian Lfx juga harus diberikan pada  pasien kelainan sistem saraf pusat yang cenderung  mengalami kejang. Efek samping lain dari Lfx yaitu  wajah, kesesakkan tenggorokan, suara serak reaksi  terlalu peka seperti rash kulit, angioedema, pembengkakkan bibir, lidah, kelainan tendon seperti  tendonitis atau keretakkan tendon dengan
resiko tinggi kelainan tendon pasien berumur  lebih dari 65 tahun khususnya bagi pemakai  kortikosteroid .
 Kadar hambat minimum (KHM)  terhadap Mycobacterium tuberculosis (H37Rv) yaitu 0,5  µg/mL ,

Moksifloksasin
Moksifloksasin memiliki kegiatan luas  terhadap Gram positif dan Gram negatif, Obat  ini menampakkan efikasi in vitro dan   terhadap  Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Chlamydia pneumoniae , Mycoplasma pneumoniae, Stapilococcus aerus, Streptococcus  pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Haemophilus  parainfluenzae,
moksifloksasin  memiliki  kegiatan terhadap mikobakteri selain Mycobacterium
tuberculosis. Obat ini lebih aktif terhadap Mycobacterium  kansasii dibandingkan MAC. Seperti quinolone  lain, moksifloksasin yaitu bakterisida.
kegiatan bakterisida terhadap Mycobacterium tuberculosis  diturunkan saat etambutol atau rifampisin  , dosis tinggi dan moksifloksasin diuji bersama
karena adanya kegiatan antagonism di antara .obat ini ,  kegiatan ini
 ditunjukkan pada   antagonisme antara rifampisin atau  kloramfenikol dan quinolone lain seperti ciprofloksasin  
 Mfx  menampakkan kegiatan bakterisida paling kuat terhadap slow-growing bacteria dan kegiatan  terbaik terhadap persistor ,
Quinolon dikaitkan dengan atropati.  Perpanjangan interval QT terjadi pada 0,1
hingga 3% pasien. Efek samping ini   terjadi pada pemakaian antibiotik golongan
quinolone sehingga pemakaian dosis  maksimal Mfx terbatas. Perpanjangan interval  QT terjadi saat Mfx diberikan pada dosis 400  mg sekali sehari.
 Lfx dan Cfx tidak menampakkan efek ini pada pemberian 2  kali sehari. Namun, pemberian pada dosis  tinggi semua fluoroquinolone memicu  peningkatan interval QT , tidak  ada kelainan kardiovaskuler atau kematian  yang dipicu oleh  peningkatan QT interval dengan terapi Mfx ,
pasien penerima  dosis 400 mg, efek samping yang   terjadi pada rentang ringan, sedang hingga  parah. Moksifloksasin dihentikan karena efek samping terkait obat pada 3,6% pasien. Efek  samping  mungkin terjadi mual mulas perih kembung ,diare dan sakit kepala ,
Kadar hambat minimum (KHM) terhadap Mycobacterium tuberculosis (H37Rv) yaitu 0,25 µg/mL ,
 Gatifloksasin (gbr  TBC  4141) dibandingkan dengan obat fluoroquinolon lain
dan INH dengan dosis masing-masing  Lfx (1000 mg) INH (300 mg),  Gfx (400 mg), Mfx (400 mg), Obat itu diberikan setiap  hari selama 7 hari. Fluoroquinolon
menampakkan early bactericidal activity (EBA, menampakkan kemampuan obat untuk  membunuh bakteri di dalam rongga lobang paru selama minggu pertama terapi) hampir tidak berbeda dengan INH pada hari ke 0  hingga 2 namun lebih besar dari INH pada hari  ke 2-7. Gatifloksasin dan moksifloksasin menampakkan kegiatan yang sama pada hari ke  0 hingga 2 maupun hari ke 2 hingga ke 7 Gatifloksasin  memiliki resiko  efek racun kardiak yang mirip dengan quinolone lain, Pemberian gatifloksasin pada  dosis meningkat (400, 800 dan 1200 mg)
pada pasien sehat dikaitkan dengan  peningkatan interval QTc , Gatifloksasin juga dikaitkan dengan kejadian efek racun liver parah dan gagal liver ,
 Label Gfx  mengungkapkan kemungkinan hipoglikemia  dan resiko ini kemungkinan meningkat pada  lansia ,Gatifloksasin kurang ditoleransi dengan baik  dibandingkan Mfx atau Lfx dalam hal efek pada gastrointestinal dan sistem saraf pusat,Gatifloksasin  Efek sapingnya  seperti muntah,pusing, sakit kepala, mual mulas perih kembung ,sistem saraf  pusat (pusing) akibat pemakaian fquinolone  dibandingkan antibiotic sistemik lainnya,

Asam para amino salisilat PAS
Asam para amino salisilat (PAS) yaitu suatu senyawa sintetik yang telah diketahui lebih dari 100  tahun. kegiatan anti tuberkulosis pertama kali diketahui di
masa awal penemuan antibiotik pada tahun 1940,  pemakaian PAS  berkurang
karena obat yang lebih poten dan aman telah tersedia,
PAS (gbr  TBC  4242) dipakai untuk terapi  MDR-tuberkulosis. Obat ini memiliki manfaat terbatas untuk  terapi tuberkulosis karena efikasi dan toleransinya yang lemah ,manuver pergerakan aksi  PAS belum diketahui,
PAS yaitu suatu analog asam para amino  benzoat. Obat ini berkompetisi dengan asam  para amino benzoat untuk pembentukkan  dihidropteroat sintase yang yaitu target  obat sulfonamid. Akibatnya terjadi penghambatan sintesis asam folat. Penghambatan ini  mengakibatkan  efek bakteriostatik,  menampakkan bahwa PAS yaitu inhibitor enzim dihidropteroat sintase yang lemah. Bukti lain menampakkan  bahwa  PAS juga bisa menggangu perolehan besi  pada  bakteri.
Kadar hambat minimum (KHM) terhadap Mycobacterium tuberculosis (H37Rv) yaitu  0,3-1 µg/mL ,
Asam para amino salisilat dipakai  dengan anti-tuberkulosis lain (seringnya INH) untuk terapi semua bentuk tuberkulosis aktif , Asam para amino salisilat saat ini
lebih banyak dipakai sebagai obat lini  kedua untuk terapi MDR-tuberkulosis. Obat ini  dipertimbangkan sebagai obat lini pertama  namun telah digantikan oleh etambutol pada  awal tahun 1960an , Obat ini yaitu bakteriostatik namun
kemungkinan bisa menolong untuk  perlambatan perkembangan kekebalan
terhadap obat lain khususnya INH dan STR ,
Metabolisme PAS menghasilkan  metabolit inaktif racun di bawah keadaan Mycobacterium ,  efek racun akibat PAS paling sering  terjadi pada saluran pencernaan , Formulasi PAS ke  dalam bentuk sediaan granul bisa  mengurangi efek mual mulas perih kembung. pemakaian granul  ini disarankan bersamaan dengan minuman  asam ,  efek racun lain  yang mungkin terjadi yaitu sakit kepala , nyeri sendi ,limpa  adenopati,  jaundice, leukositosis, konjungtivitis,
Asam para amino salisilat  tidak diberikan pada untuk pasien dengan
penyakit ginjal serius karena adanya  pembentukkan metabolit racun PAS,
khususnya bentuk terasetilasi.
Asam para amino salisilat menganggu uptake vitamin  B12. Namun, pemberian vitamin bisa mencegah efek itu. Efek samping  PAS yaitu  eritema, maculopapular , lesi gatal yang sering muncul di wajah , leher  rash kulit,
Etionamid
secara struktural  Protionamid (Pto)  dan  Etionamid (Eto)  terkait dengan isoniazid. Etionamid  dan protionamid yaitu agen bakterisida yang  memiliki manuver pergerakan aksi sama ,
Pada terapi lini kedua   untuk tuberkulosis kebal obat,  etionamid harus diberikan
bersama dengan obat lain  karena perkembangan kekebalan yang cepat saat obat
dipakai sebagai monoterapi
 Etionamid (gbr TBC  4343) yaitu turunan  asam isonikotina
 manuver pergerakan aksi Etionamid juga   prodrug yang perlu  aktivasi. Aktivasi dilakukan oleh monooksigenase yang  dikode oleh gen ethA. Obat ini
akan membentuk adduct  dengan NAD sehingga terjadi  penghambatan enzim enoil ACP reductase. Akibatnya, sintesis asam mikolat terganggu. Enzim enoyl-ACP  reductase dikode oleh gen inhA ,  Ekspresi ethA  dikendalikan oleh gen ethR
yang mengkode repressor. ethR mengatur secara negatif  ekspresi ethA dengan terikat  pada upstream ethA sehingga  terjadi penekanan ekspresi ethA
Kadar hambat minimum (KHM) terhadap Mycobacterium  tuberculosis (H37Rv) yaitu  0,25 µg/mL ,  Etionamid memiliki  kegiatan terhadap Mycobacterium tuberculosis,  smegmatis ,bovis dan leprae,
 Selama terapi dengan  obat ini, pengawasan kadar gula darah perlu dilakukan.
Efek samping hepatoracun juga  terjadi pada tingkat kejadian  tinggi walaupun sifatnya tidak   separah pada pemakaian protionamid , Efek hepatik
kemungkinan akan berlanjut walaupun sesudah obat dihentikkan,
Efek samping  etionamid yaitu hipotiroid,  neuropati perifer,  efek sistem saraf pusat lainnya seperti pandangan kabur dan sakit kepala, Efek  samping  terjadi  pada saluran pencernaan yaitu stomatitis, anoreksia  pengurangan berat badan,mual mulas perih kembung, muntah, diare, nyeri
perut, air liur berlebih, rasa logam, Efek ini terkait dengan obat
dimana sekitar 50% pasien  tidak mampu mentoleransi 1 g etionamid sebagai dosis tunggal.
 Protionamid manuver pergerakan aksi Sama dengan etionamid,
 Potensi in vitro terhadap Mycobacterium  tuberculosis Kadar hambat minimum
(KHM) terhadap Mycobacterium tuberculosis (H37Rv) yaitu -0,5 µg/mL ,
Protionamid (gbr TBC 44 44) memiliki kegiatan terhadap spesies mikobakteria seperti   Mycobacterium avium dan  leprae  namun  protionamid lebih cepat
membunuh Mycobacterium leprae dibandingkan  etionamid ,
 Protionamid dan etionamid bisa saling menggantikan , Protionamid  lebih ditoleransi dibandingkan  etionamid ,protionamid lebih racun dibandingkan  etionamid ,protionamid kurang beracun  dibandingkan etionamid,
Protionamid harus dihindari  pada wanita hamil atau wanita  berpotensi hamil kecuali  jika keuntungan melebihi risiko ,
Efek samping yaitu   hepatitis bisa terjadi pada pemakaian bersama  rifampisin, gangguan  saluran pencernaan yang terkait dosis obat, muntah, nyeri perut , diare, anoreksia, air liur  berlebih, rasa logam, mual mulas perih kembung, Gangguan
reaksi hiperpeka, dermatitis, gangguan endokrin, hipoglikemik  ,hipotiroidisme
saraf pusat seperti sakit kepala, hipotensi , asthenia depresi, kecemasan, psikosis,


 D-sikloserin
 Isoksazolidinon , Sikloserin (Dcs) dan terizidon memiliki cincin
1,2-oksazolidinon (isoksazolidinon). Terizidon (Trd)  yaitu analog struktural dari sikloserin dengan  peningkatan tolerabilitas ,
manuver pergerakan aksi D-sikloserin yaitu  suatu analog asam amino Dalanin. D-sikloserin  menghambat alanine rasemase  (Alr, pengubah L-alanin ke Dalanin) dan D-alanil-D-alanin  ligase (Ddl) yang mensintesis  inti pentapeptida memakai
D-alanin. Kedua enzim itu (Alr dan Ddl) berperan  untuk sintesis peptidoglikan, sintesis dinding sel dan  pemeliharaanya , Hubungan struktur kegiatan (Structure-activity relationship/SAR) Farmakopor dari D-sikloserin yaitu isoksazolidonon. usaha   rekayasa farmakopor itu  dengan subtituen   gagal karena subtitusi-N  mencegah terjadinya  tautomerisasi   untuk kegiatan antibakteri.
Selain itu, penggantian  heteroatom pada cincin  isoksazolidinon memicu
kehilangan  kegiatan obat , Stereokimia sangat  yang perlu akibat tidak aktifnya Lisomer ,
 Potensi in vitro terhadap Mycobacterium  tuberculosis  Kadar hambat minimum
(KHM) terhadap Mycobacterium  tuberculosis (H37Rv) yaitu 25
µg/mL ,  D-sikloserin yaitu  antibiotik spektrum luas, Antibiotik ini sering dipakai
dalam campuran dengan 5 obat  lain untuk terapi MAC dan tuberkulosis.
D-sikloserin bisa berperan  sebagai bakterisida atau  bakteriostatik tergantung efek  kadar lokal dan efikasi terhadap  strain tertentu yang terlibat
 D-sikloserin yaitu  agen bakteriostatik saat  dipakai sebagai anti-tuberkulosis.
Terapi ini diberikan dalam  dosis 250 mg 2 hingga 3 kali  sehari. Obat ini    efektif namun efek racun parah  maka perlu  membatasi pemakaiannya , Dsikloserin diserap dengan cepat  dan hampir sempurna (90%)  dari usus mengikuti pemberian  oral ,
 efek racun sistem  saraf pusat banyak terjadi. Obat ini sebaiknya tidak diberikan
pada pasien dengan gangguan  ginjal. Pemberian 200 hingga 300 mg piridoksin setiap hari  membatu pencegahan neuroefek racun,
gejala overdosis sikloserin  yaitu  pengucapan  tidak jelas ,neuropsikiatrik ,  kejang, paralisis, ketidaksadaran ,
Tioasetazon (Thz)
 Tioasetazon (Thz)   (gbr TBC   4646) atau tiosemikarbazon yaitu suatu obat tuberkulostatik lama yang anti-tuberkulosis nya pada tahun 1940-an. Obat ini
memiliki manuver pergerakan aksi penghambatan sintesis asam mikolat. Tioasetazon  harganya lebih murah. Akibat efek samping parah dari tioasetazon (khususnya  terlalu peka kutan yaitu sindrom StevensJohnson), obat ini tidak bisa diberikan kepada pasien  HIV-positif , manuver pergerakan aksi berbagai obat di atas begitu beraneka ragam  ,
Untuk mempermudah pemahaman, manuver pergerakan aksi obat lini
pertama dan kedua ada  dalam tabel ini
Tabel  Ringkasan manuver pergerakan aksi antituberkulosis lini
pertama dan lini kedua

Obat    : Quinolon
manuver pergerakan aksi   : Penghambatan DNA gyrase dan topoisomerase IV
Obat    : Etionamid
manuver pergerakan aksi   : Penghambatan sintesis asam mikolat
Obat    : PAS
manuver pergerakan aksi   : Penghambatan asam folat dan metabolisme besi
Obat    : Sikloserin
manuver pergerakan aksi   : Penghambatan sintesis dinding sel
Obat    : Tioasetazon
manuver pergerakan aksi   :  Penghambatan sintesis asam mikolat
Obat    : Isoniazid
manuver pergerakan aksi   : Penghambatan biosintesis asam mikolat dan beberapa efek lain (efek pada metabolisme  DNA, lipid, karbohidrat dan NAD)
Obat    : Rifampisin
manuver pergerakan aksi   : Penghambatan sintesis RNA
Obat    : Pirazinamid
manuver pergerakan aksi   : Belum terpecahkan sepenuhnya, kemungkinan melibatkan gangguan potensial membrane
Obat    : Etambutol
manuver pergerakan aksi   : Penghambatan sintesis arabinogalaktan
Obat    : Streptomisin
manuver pergerakan aksi   : Penghambatan sintesis protein
Obat    : Amikasin/kanamisin
manuver pergerakan aksi   :  Penghambatan sintesis protein
Obat    : Kapreomisin
manuver pergerakan aksi   : Penghambatan sintesis protein